背景技術(shù)：

1、大范圍的細(xì)胞蛋白質(zhì)(細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)的)是通過添加經(jīng)由o-糖苷鍵連接的單糖2-乙酰氨基-2-脫氧-β-d-葡萄吡喃糖苷(β-n-乙?；咸烟前?進(jìn)行翻譯后修飾。這種單糖一般稱作o-連接的n-乙?；咸烟前坊騩-glcnac。負(fù)責(zé)將β-n-乙?；咸烟前?glcnac)翻譯后連接至眾多細(xì)胞核細(xì)胞質(zhì)蛋白質(zhì)的特異性絲氨酸和蘇氨酸殘基的酶是o-glcnac轉(zhuǎn)移酶(ogtase)。第二種酶，稱為o-糖蛋白-2-乙酰氨基-2-脫氧-3-d-吡喃葡萄糖苷酶或o-glcnacase或oga，去除這種翻譯后修飾以釋放蛋白質(zhì)，使得o-glcnac修飾變成在蛋白質(zhì)的壽命期間發(fā)生若干次的動態(tài)循環(huán)。

2、o-glcnac修飾的蛋白質(zhì)調(diào)控大范圍的至關(guān)重要的細(xì)胞功能，包括例如轉(zhuǎn)錄、蛋白酶體降解和細(xì)胞信號傳導(dǎo)。o-glcnac也在許多結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)上發(fā)現(xiàn)，包括細(xì)胞骨架蛋白質(zhì)“tau”，所述蛋白質(zhì)負(fù)責(zé)穩(wěn)定對于將蛋白質(zhì)和營養(yǎng)素分布于神經(jīng)元內(nèi)所必需的微管的關(guān)鍵細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)。重要地，tau已經(jīng)明確牽涉于若干疾病的病源學(xué)中，所述疾病包括tau蛋白病、阿茲海默氏病(alzheimer's?disease)、帕金森氏病(parkinson'sdisease)、癡呆和癌癥。

3、充分確立了阿茲海默氏病和許多相關(guān)tau蛋白病，包括進(jìn)行性核上麻痹(psp)和肌萎縮性側(cè)索硬化(als)，部分地以神經(jīng)纖維纏結(jié)(nft)的發(fā)展為特征。這些nft是成對螺旋細(xì)絲(phf)的聚集體并且由異常形式的tau組成。在ad患者中，tau變得超磷酸化，從而破壞它的正常功能，形成phf并且最終聚集形成nft。

4、tau的六種同種型在人腦中發(fā)現(xiàn)。在ad患者中，tau的所有六種同種型都在nft中發(fā)現(xiàn)，并且全部明顯地超磷酸化。健康腦組織中的tau僅帶有2個(gè)或3個(gè)磷酸酯基團(tuán)，而在ad患者的腦中發(fā)現(xiàn)的那些平均帶有8個(gè)磷酸酯基團(tuán)。

5、最近已經(jīng)發(fā)現(xiàn)磷酸化水平的增加使得o-glcnac水平降低，并且相反地，增加的o-glcnac水平與降低的磷酸化水平相關(guān)聯(lián)。已經(jīng)顯示腦中降低的葡萄糖可用性導(dǎo)致tau超磷酸化。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝的逐漸削弱導(dǎo)致o-glcnac減少和tau(以及其它蛋白質(zhì))超磷酸化。因此，通過防止從tau中去除o-glcnac來防止tau超磷酸化的o-glcnacase抑制應(yīng)該補(bǔ)償健康個(gè)體以及罹患阿茲海默氏病或相關(guān)神經(jīng)退化疾病的患者的腦內(nèi)的葡萄糖代謝的年齡相關(guān)削弱。

6、然而，開發(fā)用于阻斷包括o-glcnacase的哺乳動物糖苷酶的功能的抑制劑中的主要挑戰(zhàn)是高等真核生物的組織中存在的大量功能相關(guān)酶。因此，在研究一種特定酶的細(xì)胞和有機(jī)體生理作用中非選擇性抑制劑的使用是復(fù)雜的，這是因?yàn)閺?fù)雜表型由此類功能相關(guān)酶的伴隨抑制而產(chǎn)生。在β-n-乙?；被咸烟擒彰傅那闆r下，作用于阻斷o-glcnacase功能的現(xiàn)有化合物是非特異性的并且強(qiáng)效地作用于抑制溶酶體β-氨基己糖苷酶。

7、鑒于前述技術(shù)挑戰(zhàn)并且考慮到o-glcnacase的調(diào)控用于治療ad、tau蛋白病和其它神經(jīng)疾病的潛力，需要開發(fā)強(qiáng)效和選擇性的o-glcnacase抑制劑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本文描述了可用于治療各種疾病、病癥和醫(yī)學(xué)疾患，包括但不限于與由o-glcnacase修飾的蛋白質(zhì)相關(guān)的那些的化合物。

2、本發(fā)明的化合物的第一個(gè)實(shí)施方案由以下結(jié)構(gòu)式表示：

3、

4、或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

5、ar為任選地經(jīng)取代的單環(huán)芳基或任選地經(jīng)取代的單環(huán)雜芳基；

6、y1和y2各自為crc或n，其中y1或y2中的至少一者為n；

7、z為cr2r2、c(＝o)、(cr2r2)2或ch2c(＝o)；

8、rc為-h、鹵基、c1-c4烷基或c1-c4鹵烷基；

9、n為0或1至8的整數(shù)；

10、當(dāng)n不為0時(shí)，r1在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為鹵基、c1-c4烷基、c1-c4鹵烷基或c1-c4烷氧基；

11、r2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為-h、鹵基、c1-c4烷基、c1-c4鹵烷基、c3-c10環(huán)烷基或c3-c10鹵環(huán)烷基；

12、或替代地，兩個(gè)r2與它們所連接的碳原子一起形成c3-c10環(huán)烷基；

13、r3為-h或c1-c4烷基；并且

14、r4為-h、c1-c4烷基、c1-c4鹵烷基或c3-c6環(huán)烷基；

15、或替代地，r3和r4與它們的間插原子一起形成任選地經(jīng)取代的5元至7元雜環(huán)基。

16、本發(fā)明的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案由以下結(jié)構(gòu)式表示：

17、

18、或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

19、ar為任選地經(jīng)取代的單環(huán)芳基或任選地經(jīng)取代的單環(huán)雜芳基；

20、y1和y2各自為crc或n，其中y1或y2中的至少一者為n；

21、z為cr2r2、c(＝o)、(cr2r2)2或ch2c(＝o)；

22、rc為-h、鹵基、c1-c4烷基或c1-c4鹵烷基；

23、n為0或1至7的整數(shù)；

24、當(dāng)n不為0時(shí)，r1在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為鹵基、c1-c4烷基、c1-c4鹵烷基或c1-c4烷氧基；

25、r2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為-h、鹵基、c1-c4烷基、c1-c4鹵烷基、c3-c10環(huán)烷基或c3-c10鹵環(huán)烷基；

26、或替代地，兩個(gè)r2與它們所連接的碳原子一起形成c3-c10環(huán)烷基；

27、r3為-h或c1-c4烷基；并且

28、r4為-h、c1-c4烷基、c1-c4鹵烷基或c3-c6環(huán)烷基；

29、或替代地，r3和r4與它們的間插原子一起形成任選地經(jīng)取代的5元至7元雜環(huán)基。

30、提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種本文所描述的化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。

31、還提供了一種治療患有選自神經(jīng)退化疾病、tau蛋白病、糖尿病、癌癥和壓力癥的疾病或疾患的受試者的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的本文所描述的化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，或有效量的包含至少一種本文所描述的化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。

32、還提供了一種抑制有需要的受試者中的o-glcnacase的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的本文所描述的化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，或有效量的包含至少一種本文所描述的化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。

33、還提供了一種治療以腦中tau的超磷酸化為特征的疾病或疾患的方法，所述方法包括向受試者施用有效量的本文所描述的化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，或有效量的包含至少一種本文所描述的化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，以腦中tau的超磷酸化為特征的疾病或疾患是阿茲海默氏病。