本發(fā)明屬于醫(yī)藥，更具體地，涉及一種高金剛烷型間苯三酚類化合物的制備方法、藥物組合物和在抗抑郁類藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、高金剛烷類的間苯三酚類成分是母核骨架中包含有一個高金剛烷碳架的間苯三酚類成分，該類成分具有“類金剛石”籠狀核心，有共同的三環(huán)[4.3.1.1]十一烷核心骨架，這類骨架是在二環(huán)多異戊烯基取代?；g苯三酚類骨架的基礎(chǔ)上c-7位置上的異戊二烯基取代基側(cè)鏈c-7a進(jìn)攻母核上c-3發(fā)生分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)而形成籠狀金剛烷型。

2、發(fā)明人從貫葉連翹的干燥地上部分離得到高金剛烷型間苯三酚類化合物hyperichoisin?c，并發(fā)現(xiàn)其具有顯著的抗抑郁活性，優(yōu)于陽性藥氟西汀(fluoxetine)和路優(yōu)泰(neurostan)，可用于抑郁癥的治療。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術(shù)所存在的不足，本發(fā)明提供了一種高金剛烷型間苯三酚類化合物及其制備方法、藥物組合物和應(yīng)用。

2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

3、一種高金剛烷型間苯三酚類化合物(簡稱為化合物hyperichoisin?c)，其具有如下式(1)所示的結(jié)構(gòu)：

4、

5、其中，包括所述間苯三酚類化合物的互變異構(gòu)體或者在藥學(xué)上可接受的鹽也屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

6、本發(fā)明另一方面還提供了上述間苯三酚類化合物hyperichoisin?c的制備方法，所述間苯三酚類化合物是從貫葉連翹中提取分離獲得。

7、在上述技術(shù)方案中，所述間苯三酚類化合物的制備方法，包括以下步驟：

8、s1、取貫葉連翹干燥的地上部分，加入溶劑回流提取，合并提取液后濃縮，得浸膏；

9、s2、將浸膏加入水中混懸后，用石油醚萃取，獲得萃取物；

10、s3、使用石油醚-乙酸乙酯溶液經(jīng)硅膠柱色譜對萃取物進(jìn)行梯度洗脫，得到餾分c；利用硅膠薄層層析檢識時，餾分c對應(yīng)的rf值為0.75-0.77；

11、s4、使用石油醚-乙酸乙酯混合溶液經(jīng)硅膠柱色譜對餾分c進(jìn)行梯度洗脫，得到餾分c4；利用硅膠薄層層析檢識時，餾分c4對應(yīng)的rf值為0.72-0.74；

12、s5、使用甲醇-水溶液經(jīng)mci柱色譜對餾分c4進(jìn)行梯度洗脫，得到餾分c4c；利用硅膠薄層層析檢識時，餾分c4c對應(yīng)的rf值為0.58-0.62；

13、s6、利用hplc法自餾分c4c中分離得到具有如式(1)所示的結(jié)構(gòu)的高金剛烷型間苯三酚類化合物；hplc法所用流動相為甲醇-水混合溶液。

14、本申請中rf值為掃描波長為254nm和365nm下觀察到熒光斑點(diǎn)rf值。

15、進(jìn)一步地，步驟s6中，根據(jù)hplc分析觀察到的間苯三酚特征性紫外吸收(λmax＝220，280nm)對餾分c4c做進(jìn)一步分離；獲得的所述間苯三酚類化合物的保留時間為28-33min；

16、進(jìn)一步地，步驟s6中，甲醇-水混合溶液中甲醇和水的體積比為(83：17)-(87：13)；優(yōu)選為85︰15。

17、進(jìn)一步地，步驟s3中，按總體積為100為基準(zhǔn)，洗出餾分c時的(即餾分c對應(yīng)的)石油醚-乙酸乙酯溶液中石油醚與乙酸乙酯的體積比為(75：25)-(85：15)；優(yōu)選地，石油醚與乙酸乙酯的體積比為80：20。

18、進(jìn)一步地，步驟s4中，按總體積為100為基準(zhǔn)，洗出餾分c4時的(即餾分c4對應(yīng)的)石油醚-乙酸乙酯混合溶液中石油醚與乙酸乙酯的體積比為(65：35)-(75：25)；優(yōu)選地，石油醚與乙酸乙酯的體積比為70：30。

19、進(jìn)一步地，步驟s5中，洗出餾分c4c時的(即餾分c4c對應(yīng)的)甲醇-水溶液中甲醇與水的體積比為(77：23)-(85：15)；優(yōu)選地，甲醇與水的體積比為80：20。

20、進(jìn)一步地，步驟s1中，所述溶劑為88-98v％的乙醇水溶液，且其加入質(zhì)量為貫葉連翹的8-10倍，回流提取的次數(shù)為1-3，每次提取1-3h。

21、進(jìn)一步地，步驟s2中，將浸膏加入到8-15倍質(zhì)量的水中混懸后，用石油醚萃取。

22、本發(fā)明又一方面還提供了一種含有上述間苯三酚類化合物hyperichoisin?c的藥物組合物。

23、進(jìn)一步地，所述藥物組合物包括增效劑和藥效學(xué)上可接受的載體或賦形劑。

24、也就是說，含有作為活性成份的本發(fā)明的高金剛烷型間苯三酚類化合物和常規(guī)藥物賦形劑或輔劑或載體的藥物組合物亦包含在本發(fā)明內(nèi)。

25、進(jìn)一步地，所述增效劑為以下物質(zhì)中的一種或若干種：

26、氟西汀、帕羅西汀、氟伏沙明、舍曲林、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、文拉法辛、度洛西汀、米氮平、安非他酮、阿戈美拉汀、曲唑酮、瑞波西汀、丙咪嗪、阿米替林、氯丙咪嗪、多塞平、馬普替林、嗎氯貝胺、疏肝解郁膠囊、圣˙約翰草提取物、氟哌噻噸美利曲辛。

27、進(jìn)一步地，所述藥物組合物的劑型為片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、沖劑、滴丸或微丸。

28、本發(fā)明再一方面還提供了上述間苯三酚類化合物hyperichoisin?c抗抑郁癥藥物中的應(yīng)用。

29、本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)：

30、(1)本發(fā)明提供了一種操作簡單、重現(xiàn)性好、提取純度高的從貫葉連翹中提取獲得高金剛烷型間苯三酚類化合物hyperichoisin?c的方法；

31、(2)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明所提供的高金剛烷型間苯三酚類化合物hyperichoisinc對皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的sh-sy5y細(xì)胞具有神經(jīng)保護(hù)作用，優(yōu)于陽性藥氟西汀和路優(yōu)泰，可用于開發(fā)治療抑郁癥的藥物。

技術(shù)特征：

1.一種高金剛烷型間苯三酚類化合物，其特征在于，具有如式(1)所示的結(jié)構(gòu)：

2.一種權(quán)利要求1所述的間苯三酚類化合物的制備方法，其特征在于，所述間苯三酚類化合物是從貫葉連翹中提取分離獲得。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟s6中，根據(jù)hplc分析觀察到的間苯三酚特征性紫外吸收選擇餾分c4c做進(jìn)一步分離；

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟s6中，甲醇-水混合溶液中甲醇和水的體積比為(83：17)-(87：13)。

6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟s3中，按總體積為100為基準(zhǔn)，洗出餾分c時的石油醚-乙酸乙酯溶液中石油醚與乙酸乙酯的體積比(75：25)-(85：15)。

7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟s3中，按總體積為100為基準(zhǔn)，洗出餾分c時的石油醚-乙酸乙酯溶液中石油醚與乙酸乙酯的體積比80：20。

8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟s4中，洗出餾分c4時的石油醚-乙酸乙酯混合溶液中石油醚與乙酸乙酯的體積比為(65：35)-(75：25)。

9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟s4中，洗出餾分c4時的石油醚-乙酸乙酯混合溶液中石油醚與乙酸乙酯的體積比為70：30。

10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟s5中，洗出餾分c4c時的甲醇-水溶液中甲醇與水的體積比為(77：23)-(85：15)。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體公開了一種高金剛烷型間苯三酚類化合物及其制備方法和應(yīng)用；本發(fā)明所提供的高金剛烷型間苯三酚類化合物Hyperichoisin?C具有顯著抗抑郁活性，優(yōu)于陽性藥氟西汀和路優(yōu)泰，可用于開發(fā)治療抑郁癥的藥物。

技術(shù)研發(fā)人員：張維庫,續(xù)潔琨,赫軍,潘雪格,丁康,李昕昕
受保護(hù)的技術(shù)使用者：中日友好醫(yī)院（中日友好臨床醫(yī)學(xué)研究所）
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6