本發(fā)明屬于多肽藥物領(lǐng)域，具體涉及一種訂書肽及其應(yīng)用，這種多肽相對于模板多肽，溶血性得到了改善。

背景技術(shù)：

1、抗菌肽是一類具有抑菌活性的多肽物質(zhì)，具有多種優(yōu)點(diǎn)，包括安全無毒、抗菌譜廣、穩(wěn)定性好、殺菌濃度低、分子質(zhì)量小、致敏性弱等，成為了生物領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一?？咕囊蚱渲旅粜缘?、無殘留、殺菌濃度低、不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點(diǎn)，作為抗生素的替代品被寄予厚望。

2、抗菌肽(amp)是一類宿主防御肽，可通過多種途徑殺傷細(xì)菌，如菌膜裂解、氧化損傷、抑制生物被膜形成等，不涉及特定蛋白的結(jié)合，不易產(chǎn)生耐藥性，可對抗傳統(tǒng)抗生素?zé)o效的細(xì)菌感染?？咕模╝mp）對微生物膜具有高結(jié)合性和選擇性，amp氨基酸組成是其作用機(jī)制和選擇性的關(guān)鍵因素，它決定了肽的物理化學(xué)性質(zhì)，如電荷、兩親性等；在與質(zhì)膜接觸后，amps通常發(fā)生結(jié)構(gòu)變化，采用確定的二級結(jié)構(gòu)或低聚成聚集體。amp的二級結(jié)構(gòu)形成時(shí)，親水性和疏水性殘基的分離導(dǎo)致了肽刺入質(zhì)膜，因此疏水性氨基酸的存在是必要的。

3、專利cn117486993a公開了模板多肽slp-0：ac-lkrvwkrvfkllks5ywrs5lkkpvr-nh2，該模板多肽對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌及鮑曼不動(dòng)桿菌具有良好的抑菌效果，發(fā)明人在進(jìn)一步的研究中發(fā)現(xiàn)slp-0具有較強(qiáng)的溶血性。溶血性成為制約該抗菌肽進(jìn)一步開發(fā)應(yīng)用的關(guān)鍵因素之一。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種訂書肽。該多肽相對于模板多肽，溶血性得到了改善，且具有顯著抑菌活性，具有發(fā)展成新型抗菌藥物的應(yīng)用前景。

2、本發(fā)明的另一的目的是，提供所述訂書肽的用途。

3、為實(shí)現(xiàn)上述第一個(gè)目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：

4、訂書肽，所述訂書肽選自下列中的一種：

5、a）以ac-lkrvwkrvfkllks5ywrs5lkkpvr-nh2為肽鏈模板，其中氨基酸殘基1l被k替換；

6、b）以ac-lkrvwkrvfkllks5ywrs5lkkpvr-nh2為肽鏈模板，其中氨基酸殘基4v被k替換；

7、c）以ac-lkrvwkrvfkllks5ywrs5lkkpvr-nh2為肽鏈模板，其中氨基酸殘基5w被k替換；

8、d）以ac-lkrvwkrvfkllks5ywrs5lkkpvr-nh2為肽鏈模板，其中氨基酸殘基8v被k替換；

9、e）以ac-lkrvwkrvfkllks5ywrs5lkkpvr-nh2為肽鏈模板，其中氨基酸殘基9f被k替換；

10、f）以ac-lkrvwkrvfkllks5ywrs5lkkpvr-nh2為肽鏈模板，其中氨基酸殘基11l被k替換；

11、g）以ac-lkrvwkrvfkllks5ywrs5lkkpvr-nh2為肽鏈模板，其中氨基酸殘基12l被k替換；

12、h）以ac-lkrvwkrvfkllks5ywrs5lkkpvr-nh2為肽鏈模板，其中氨基酸殘基15y被k替換；

13、i）以ac-lkrvwkrvfkllks5ywrs5lkkpvr-nh2為肽鏈模板，其中氨基酸殘基16w被k替換；

14、j）以ac-lkrvwkrvfkllks5ywrs5lkkpvr-nh2為肽鏈模板，其中氨基酸殘基19l被k替換；

15、k）以ac-lkrvwkrvfkllks5ywrs5lkkpvr-nh2為肽鏈模板，其中氨基酸殘基22p被k替換；

16、l）以ac-lkrvwkrvfkllks5ywrs5lkkpvr-nh2為肽鏈模板，其中氨基酸殘基23v被k替換；

17、本發(fā)明中模板多肽及改造的訂書肽的序列見表1。

18、

19、優(yōu)選的，上述的訂書肽，所述訂書肽選自下列中的一種：

20、a）以ac-lkrvwkrvfkllks5ywrs5lkkpvr-nh2為肽鏈模板，其中氨基酸殘基1l被k替換；

21、c）以ac-lkrvwkrvfkllks5ywrs5lkkpvr-nh2為肽鏈模板，其中氨基酸殘基5w被k替換；

22、d）以ac-lkrvwkrvfkllks5ywrs5lkkpvr-nh2為肽鏈模板，其中氨基酸殘基8v被k替換；

23、e）以ac-lkrvwkrvfkllks5ywrs5lkkpvr-nh2為肽鏈模板，其中氨基酸殘基9f被k替換；

24、f）以ac-lkrvwkrvfkllks5ywrs5lkkpvr-nh2為肽鏈模板，其中氨基酸殘基11l被k替換；

25、g）以ac-lkrvwkrvfkllks5ywrs5lkkpvr-nh2為肽鏈模板，其中氨基酸殘基12l被k替換；

26、h）以ac-lkrvwkrvfkllks5ywrs5lkkpvr-nh2為肽鏈模板，其中氨基酸殘基15y被k替換；

27、i）以ac-lkrvwkrvfkllks5ywrs5lkkpvr-nh2為肽鏈模板，其中氨基酸殘基16w被k替換。

28、更優(yōu)選的，上述的訂書肽，所述訂書肽選自下列中的一種：

29、d）以ac-lkrvwkrvfkllks5ywrs5lkkpvr-nh2為肽鏈模板，其中氨基酸殘基8v被k替換；

30、f）以ac-lkrvwkrvfkllks5ywrs5lkkpvr-nh2為肽鏈模板，其中氨基酸殘基11l被k替換；

31、g）以ac-lkrvwkrvfkllks5ywrs5lkkpvr-nh2為肽鏈模板，其中氨基酸殘基12l被k替換；

32、h）以ac-lkrvwkrvfkllks5ywrs5lkkpvr-nh2為肽鏈模板，其中氨基酸殘基15y被k替換。

33、上述的訂書肽在制備抗菌藥物中的應(yīng)用。

34、上述的訂書肽在制備抗菌藥物中的應(yīng)用中，所述菌為肺炎鏈球菌（sp）。

35、上述的訂書肽在制備抗菌藥物中的應(yīng)用中，所述菌為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（mrsa）。

36、上述的訂書肽在制備抗菌藥物中的應(yīng)用中，所述菌為銅綠假單胞菌（pa）。

37、上述的訂書肽在制備抗菌藥物中的應(yīng)用中，所述菌為肺炎克雷伯菌（kp）。

38、本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：

39、1、本發(fā)明提供了系列新的訂書肽，通過對slp-0（ac-lkrvwkrvfkllks5ywrs5lkkpvr-nh2）進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造得到新的訂書肽，在保留關(guān)鍵殘基的基礎(chǔ)上，在肽鏈的非關(guān)鍵殘基位置以lys（賴氨酸）代替原有氨基酸，環(huán)合后得到結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的訂書肽所得到的訂書肽。溶血實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的訂書肽較模板肽相比，slp-1、slp-3、slp-4、slp-5、slp-6、slp-7、slp-8、slp-9多肽的溶血性可以得到明顯改善。其中，lp-4、slp-6、slp-7、slp-8的溶血性得到了顯著改善。

40、2、體外抗菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的訂書肽與模板多肽的抑菌活性基本持平，可以顯著抑制sp（肺炎鏈球菌）、mrsa（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）、pa（銅綠假單胞菌）、kp（肺炎克雷伯菌）的生長及繁殖，具有發(fā)展成新型抗菌藥物的應(yīng)用前景。其中，其中slp-1對銅綠假單胞菌抑菌活性優(yōu)于模板多肽。

41、3、肽抗酶解實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的訂書肽slp-1與模板多肽的抗蛋白酶解能力持平。