本申請(qǐng)涉及痛風(fēng)治療的，更具體地說(shuō)，它涉及一種蛇足石杉?jí)A衍生物的化合物、其制備方法及其在抗痛風(fēng)藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、痛風(fēng)是一種與高尿酸及尿酸鹽結(jié)晶沉積密切相關(guān)的代謝疾病,現(xiàn)已成為我國(guó)僅次于糖尿病的第二大代謝性疾病。截至本世紀(jì)第一個(gè)十年我國(guó)痛風(fēng)患者超過(guò)1700萬(wàn)人,其中以老年人為主，隨著我國(guó)老齡化的加劇，痛風(fēng)患者將呈現(xiàn)出逐年增加的趨勢(shì)，且正以每年9.7％的年增長(zhǎng)率增長(zhǎng)。痛風(fēng)不僅會(huì)造成關(guān)節(jié)的破壞以及累及腎臟，而且與高血壓、高血脂、冠心病等疾病密切相關(guān)。由此防治痛風(fēng)的發(fā)生、發(fā)展成為社會(huì)上亟待解決的熱點(diǎn)問(wèn)題。

2、痛風(fēng)是一種常見(jiàn)的代謝疾病，是由關(guān)節(jié)和軟組織中尿酸單鈉晶體的沉積引起，高尿酸血癥是其發(fā)生發(fā)展的先決條件。其臨床特征表現(xiàn)有關(guān)節(jié)劇烈疼痛、腫脹和活動(dòng)性炎癥，目前臨床上治療痛風(fēng)主要以緩解疼痛和炎癥為主。目前，秋水仙堿是治療急性痛風(fēng)發(fā)作一線藥物，但不適合患有腎臟以及肝臟疾病的患者使用，并且長(zhǎng)期服用會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。因此，迫切需要安全、有效且低成本的痛風(fēng)治療化合物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供安全、有效且低成本的痛風(fēng)治療化合物，以及提供上述化合物的制備方法及其在抗痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用。

2、第一方面，本申請(qǐng)所提供的蛇足石杉?jí)A衍生物化合物，采用如下技術(shù)方案：

3、一種蛇足石杉?jí)A衍生物，結(jié)構(gòu)式包括式(ⅰ)所示的化合物，或包括式(ⅰ)所示化合物的異構(gòu)體互變異構(gòu)、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、混合物形式或可藥用的鹽；

4、式(ⅰ)的結(jié)構(gòu)通式為：

5、

6、式中r1包括氫原子、烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、硝基、羥烷基、酯基和醛基中任意一種。

7、優(yōu)選的，所述衍生物包括式(ⅱ)中的任一化合物，或包括式(ⅱ)所示化合物的異構(gòu)體互變異構(gòu)、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、混合物形式或可藥用的鹽；

8、

9、優(yōu)選的，所述衍生物包括式(ⅲ)中的任一化合物，或包括式(ⅲ)所示化合物的異構(gòu)體互變異構(gòu)、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、混合物形式或可藥用的鹽；

10、

11、優(yōu)選的，所述衍生物包括式(iv)中的任一化合物，或包括式(iv)所示化合物的異構(gòu)體互變異構(gòu)、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、混合物形式或可藥用的鹽；

12、

13、第二方面，本申請(qǐng)?zhí)峁┥鲜錾咦闶級(jí)A衍生物化合物的制備方法：

14、蛇足石杉?jí)A衍生物的合成流程如式(v)所示：

15、

16、在堿的催化下，化合物2作為芳基試劑對(duì)化合物1進(jìn)行氧芳基化得到化合物3，即得蛇足石杉?jí)A衍生物。化合物1為蛇足石杉?jí)A，化合物2為二芳基碘鹽。

17、優(yōu)選的，蛇足石杉?jí)A衍生物的合成流程如式(vi)所示：

18、其中堿為碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化銫、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、磷酸鉀、氫化鈉、三乙胺，n,n-二異丙基乙胺、n,n-二甲基苯胺、吡啶中的一種或多種；

19、其中溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、四氫呋喃、二甲亞砜、n,n-二甲基甲酰胺、甲苯、氯苯、氟苯、二甲苯中的一種或多種；

20、其中反應(yīng)溫度為30℃–140℃；

21、

22、優(yōu)選的，蛇足石杉?jí)A衍生物的合成流程如式(vii)所示：

23、其中堿為碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化銫、n,n-二異丙基乙胺、n,n-二甲基苯胺中的一種或多種；

24、其中溶劑為1，2-二氯乙烷、甲苯、氯苯、氟苯、二甲苯中的一種或多種；

25、其中反應(yīng)溫度為80℃–140℃；

26、

27、優(yōu)選的，蛇足石杉?jí)A衍生物的合成流程如式(viii)所示：

28、其中堿為碳酸銫；

29、其中溶劑為甲苯；

30、其中反應(yīng)溫度為120℃；

31、

32、第三方面，本申請(qǐng)的上述蛇足石杉?jí)A衍生物能夠在抗痛風(fēng)藥物中應(yīng)用，具有較好的抗痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎活性。

33、其中大部分蛇足石杉?jí)A衍生物能顯著地抑制尿酸鈉誘導(dǎo)的炎癥因子il-1β的釋放。常用的臨床抗炎藥物有氫化可的松、吲哚美辛和秋水仙堿，氫化可的松和吲哚美辛細(xì)胞毒性較低，但對(duì)炎癥因子的抑制能力較弱；相比之下，秋水仙堿在發(fā)揮抗炎活性的同時(shí)，對(duì)正常細(xì)胞也有較大的殺傷作用。

34、與氫化可的松、吲哚美辛相比，在細(xì)胞毒性均較小的前提下，本申請(qǐng)的大部分蛇足石杉?jí)A衍生物有著更高的抑制活性；與秋水仙堿相比，在活性相當(dāng)甚至略優(yōu)的前提下，本申請(qǐng)的蛇足石杉?jí)A衍生物具有明顯的細(xì)胞毒性優(yōu)勢(shì)，毒性較小，很好地兼顧了高抑制活性和低細(xì)胞毒性，具有良好的應(yīng)用前景。

35、本申請(qǐng)具有以下有益效果：

36、本發(fā)明提供了一種蛇足石杉?jí)A衍生物及其簡(jiǎn)易制備方法。所合成的蛇足石杉?jí)A衍生物對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎具有良好的效果，與臨床藥物相比具有更強(qiáng)的藥效或更高的安全性，具有良好的應(yīng)用前景。

技術(shù)特征：

1.一種蛇足石杉?jí)A衍生物，其特征在于，結(jié)構(gòu)式包括式(ⅰ)所示的化合物，或包括式(ⅰ)所示化合物的異構(gòu)體互變異構(gòu)、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、混合物形式或可藥用的鹽；

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蛇足石杉?jí)A衍生物，其特征在于，所述衍生物包括式(ⅱ)中的任一化合物，或包括式(ⅱ)所示化合物的異構(gòu)體互變異構(gòu)、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、混合物形式或可藥用的鹽；

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的蛇足石杉?jí)A衍生物，其特征在于，所述衍生物包括式(ⅲ)中的任一化合物，或包括式(ⅲ)所示化合物的異構(gòu)體互變異構(gòu)、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、混合物形式或可藥用的鹽；

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的蛇足石杉?jí)A衍生物，其特征在于，所述衍生物包括式(iv)中的任一化合物，或包括式(iv)所示化合物的異構(gòu)體互變異構(gòu)、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、混合物形式或可藥用的鹽；

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蛇足石杉?jí)A衍生物的制備方法，其特征在于：

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蛇足石杉?jí)A衍生物的制備方法，其特征在于：

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的蛇足石杉?jí)A衍生物的制備方法，其特征在于：

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的蛇足石杉?jí)A衍生物的制備方法，其特征在于：

9.如權(quán)利要求1所述的蛇足石杉?jí)A衍生物在抗痛風(fēng)藥物中的應(yīng)用，具有抗痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎活性。

技術(shù)總結(jié)
本申請(qǐng)涉及痛風(fēng)治療的技術(shù)領(lǐng)域，更具體地說(shuō)，它涉及一種蛇足石杉?jí)A衍生物、其制備方法及其在抗痛風(fēng)藥物中的應(yīng)用。第一方面，本申請(qǐng)公開(kāi)通式如下式(I)的蛇足石杉?jí)A衍生物化合物；第二方面，本申請(qǐng)公開(kāi)上述蛇足石杉?jí)A衍生物的制備方法；第三方面，本申請(qǐng)的蛇足石杉?jí)A衍生物能夠在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎中應(yīng)用，并且以3k和3q為代表的此類蛇足石杉?jí)A衍生物在30μM濃度下顯著地抑制尿酸鈉誘導(dǎo)的IL?1β的釋放，與臨床抗炎藥物氫化可的松、吲哚美辛和秋水仙堿相比，本申請(qǐng)的蛇足石杉?jí)A衍生物很好地兼顧了高抑制活性和低細(xì)胞毒性，具有良好的應(yīng)用前景。

技術(shù)研發(fā)人員：蘇駿成,莫冬亮,潘成學(xué),吳浩然,張彩能,鄒佩森
受保護(hù)的技術(shù)使用者：廣西師范大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/23