本發(fā)明屬于藥物化學，具體涉及一種2'-脫氧-2'-氟-n4-取代胞苷類化合物、制備方法，及其抗hiv-1活性研究。

背景技術：

1、人類免疫缺陷病毒（human?immunodeficiency?virus，hiv）主要感染中樞神經系統（central?nervous?system,cns）和免疫系統，導致感染者血腦屏障(blood?brainbarrier,bbb)受損、免疫功能缺陷等神經病理性改變，人類免疫缺陷病毒1型（hiv-1）病毒蛋白對于病毒的病理變化發(fā)揮著重要作用。

2、hiv是一種正向單鏈有包膜的rna病毒，分為hiv-1型和?hiv-2型兩類。hiv-1毒力強于hiv-2并具有更短潛伏期和更高傳染。目前hiv-1的感染仍無法治愈，基于hiv-1的高感染性、高致病性、傳播范圍廣的特點，加強hiv-1的研究極為必要。

3、核苷類藥物具有較好的抗病毒活性，一直備受藥物學家和化學家的持續(xù)關注，核苷及其類似物在抗艾滋病病毒（hiv）、乙型肝炎病毒（hbv）、丙型肝炎病毒（hcv）方面起著極其重要的作用。病毒感染嚴重影響了人類健康和生活質量，需要繼續(xù)研究設計新的核苷類似物可防備耐藥突變株的出現，因此要持續(xù)不斷開發(fā)新藥來保障人類生命健康安全。

4、基于此，研發(fā)了本申請。

技術實現思路

1、本發(fā)明目的在于克服現有技術缺陷，提供一種2'-脫氧-2'-氟-n4-取代胞苷類化合物，該2'-脫氧-2'-氟-n4-取代胞苷類化合物具有較好的抗hiv-1活性，可用于制備抗hiv-1活性藥物。

2、本發(fā)明還提供了上述2'-脫氧-2'-氟-n4-取代胞苷類化合物的制備方法及其在制備抗hiv-1活性藥物中的應用。

3、為實現上述目的，本發(fā)明采用如下技術方案：

4、一種2'-脫氧-2'-氟-n4-取代胞苷類化合物，其結構式如下所示：

5、?

6、其中，r為不同的氨基酸甲酯（different?amino?acids?methyl?ester）。

7、上述的2'-脫氧-2'-氟-n4-取代胞苷類化合物，進一步優(yōu)選，其具有下述任一所示的結構式，但不僅限于下述結構式所示的化合物：

8、。

9、本發(fā)明提供了上述2'-脫氧-2'-氟-n4-取代胞苷類化合物的制備方法，其合成路線如下所示：

10、

11、具體包括如下步驟：

12、1）將化合物1溶于無水二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶（dmap）和三乙胺，在室溫和氮氣保護下攪拌0.5-2h后，加入2,4,6-三異丙基苯磺酰氯（tpsci）并繼續(xù)攪拌反應（約需10h以上），tlc監(jiān)測原料反應完全，得到化合物2，無需處理；

13、2）直接加入不同的氨基酸甲酯鹽酸鹽進行反應（約需反應過夜），tlc監(jiān)測原料反應完全，得到化合物3；

14、3）直接加入四氫呋喃和甲醇，冷至零度以下，再加入碳酸鉀升至室溫反應（約需2.5-4h），tlc監(jiān)測原料反應完全，柱層析提純，即得化合物x。

15、具體的，步驟1）中，化合物1與2,4,6-三異丙基苯磺酰氯的摩爾比可以為1：1.5-2。

16、具體的，步驟2）中，化合物1與氨基酸甲酯鹽酸鹽的摩爾比可以為1：1.1-2。所述的氨基酸甲酯鹽酸鹽包括甘氨酸甲酯鹽酸鹽、 l-丙氨酸甲酯鹽酸鹽、 l-亮氨酸甲酯鹽酸鹽、 l-異亮氨酸甲酯鹽酸鹽、 l-谷氨酸二甲酯鹽酸鹽、 l-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽、 l-天冬氨酸二甲酯鹽酸鹽等中的一種或多種。實際操作中，為了獲得較好的效果，一般在加入不同的氨基酸甲酯鹽酸鹽時，配合加入部分dmap和三乙胺。

17、進一步的，步驟3）中，柱層析純化所用洗脫液可以為體積比1：20-5的甲醇-二氯甲烷混合液。

18、本發(fā)明還提供了上述2'-脫氧-2'-氟-n4-取代胞苷類化合物在制備抗hiv-1活性藥物中的應用。

19、和現有技術相比，本發(fā)明的有益效果如下：

20、本發(fā)明可以高效率的合成系列2'-脫氧-2'-氟-n4-取代胞苷類化合物。本發(fā)明首次合成該類化合物，反應條件溫和，操作簡單，收率高，反應路徑合理，后處理簡單，得到高產率高純度的目標化合物。本發(fā)明經試驗發(fā)現：2'-脫氧-2'-氟-n4-取代胞苷類化合物具有較好的抗hiv-1活性，可用于制備抗hiv-1活性藥物。

技術特征：

1.一種2'-脫氧-2'-氟-n4-取代胞苷類化合物，其特征在于，結構式如下所示：

2.如權利要求1所述的2'-脫氧-2'-氟-n4-取代胞苷類化合物，其特征在于，具有下述任一所示的結構式：

3.權利要求1或2所述2'-脫氧-2'-氟-n4-取代胞苷類化合物的制備方法，其特征在于，合成路線如下所示：

4.如權利要求3所述2'-脫氧-2'-氟-n4-取代胞苷類化合物的制備方法，其特征在于，化合物1與2,4,6-三異丙基苯磺酰氯的摩爾比為1：1.5-2。

5.如權利要求3所述2'-脫氧-2'-氟-n4-取代胞苷類化合物的制備方法，其特征在于，化合物1與氨基酸甲酯鹽酸鹽的摩爾比為1：1.1-2。

6.如權利要求5所述2'-脫氧-2'-氟-n4-取代胞苷類化合物的制備方法，其特征在于，所述的氨基酸甲酯鹽酸鹽包括甘氨酸甲酯鹽酸鹽、l-丙氨酸甲酯鹽酸鹽、l-亮氨酸甲酯鹽酸鹽、l-異亮氨酸甲酯鹽酸鹽、l-谷氨酸二甲酯鹽酸鹽、l-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽、l-天冬氨酸二甲酯鹽酸鹽中的一種或多種。

7.如權利要求3所述2'-脫氧-2'-氟-n4-取代胞苷類化合物的制備方法，其特征在于，柱層析純化所用洗脫液為體積比1：20-5的甲醇-二氯甲烷混合液。

8.權利要求1或2所述2'-脫氧-2'-氟-n4-取代胞苷類化合物在制備抗hiv-1活性藥物中的應用。

技術總結
本發(fā)明涉及一種2'?脫氧?2'?氟?N4?取代胞苷類化合物，其結構式如下所示：?其中，R為不同氨基酸甲酯。本發(fā)明還提供了上述2'?脫氧?2'?氟?N4?取代胞苷類化合物的制備方法及其在制備抗HIV?1活性藥物中的應用。該2'?脫氧?2'?氟?N4?取代胞苷類化合物具有較好的抗HIV?1活性，可用于制備抗HIV?1活性藥物。

技術研發(fā)人員：陶樂,路博華,李玉江,郭曉河,薄新黨,李建定,呂瑋,梁炳玉,李偉,鄭果,張倩,宋寒
受保護的技術使用者：河南省科學院高新技術研究中心
技術研發(fā)日：
技術公布日：2025/1/6