本發(fā)明涉及高分子水凝膠，具體涉及一種快速光交聯(lián)藥物緩釋型多功能水凝膠角膜接觸鏡及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、目前，臨床上常用含廣譜抗生素的滴眼液治療bk，但由于抗生素濫用引起的耐藥性問題，以及傳統(tǒng)給藥方式的局限性，迫切需要開發(fā)更有效的bk治療方法。

2、含藥接觸鏡通過(guò)在淚膜中保持更恒定、可控的藥物濃度來(lái)提供更高的藥物生物利用度和更少的副作用，已成為當(dāng)前眼科治療的研究熱點(diǎn)。當(dāng)含藥接觸鏡戴在眼睛上時(shí)，大部分負(fù)載的藥物會(huì)從晶狀體擴(kuò)散到晶狀體后淚膜中。在晶狀體的保護(hù)下，釋放的藥物可防止眨眼反射和淚液交換，具有更長(zhǎng)的角膜前停留時(shí)間，并且向眼表的擴(kuò)散路徑更直接。同時(shí)，為了進(jìn)一步提升角膜接觸鏡的功能，研究人員開始關(guān)注通過(guò)引入其他單體來(lái)實(shí)現(xiàn)藥物負(fù)載和性能優(yōu)化的策略。丙烯酸酯類單體作為目前市場(chǎng)上接觸鏡的主體材料，但其仍存在一些問題，如這類材料容易引起細(xì)菌粘附，無(wú)法長(zhǎng)時(shí)間佩戴等問題限制了其應(yīng)用范圍，急需開發(fā)一種改善其抗菌性能不足的接觸鏡。

3、丙烯酸酯類單體側(cè)鏈含有親水性羥基，這不僅賦予了材料良好的親水性，還可進(jìn)行化學(xué)改性，為角膜接觸鏡的功能化改性提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

4、cs是一種甲殼素衍生的生物聚合物，具有高生物相容性、無(wú)毒性和良好的生物降解性。然而，cs的高結(jié)晶度和低溶解性限制了其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。為了克服這些限制，研究人員開發(fā)了季銨化殼聚糖(qcs)，它因良好的水溶性、生物相容性、生物降解性和抗菌活性，并帶有大量陽(yáng)離子電荷，在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中展現(xiàn)出巨大的潛力。

5、中藥成分因其安全有效，毒性較小，且對(duì)比抗生素?zé)o耐藥性，近年來(lái)在眼科領(lǐng)域受到了越來(lái)越多的關(guān)注。目前針對(duì)中藥成分應(yīng)用于眼科醫(yī)用材料的研究還有較多空白，例如中藥多酚及黃酮成分多具有抗炎，抗氧化及抗菌作用，同時(shí)其和豐富的活性基團(tuán)，為眼科材料的創(chuàng)新改性及功能化提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

6、盡管上述材料在單獨(dú)應(yīng)用中展現(xiàn)了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，但它們?cè)趹?yīng)用上仍面臨性能單一和傳統(tǒng)給藥方式帶來(lái)的生物利用度不足的挑戰(zhàn)，限制了其在眼科治療中的廣泛應(yīng)用。對(duì)單一材料在眼科治療中的局限，迫切需要開發(fā)一種創(chuàng)新性的材料組合策略。通過(guò)整合丙烯酸酯類單體的化學(xué)可塑性、季銨化殼聚糖的抗菌性能，以及中藥成分的多靶點(diǎn)、多途徑的治療優(yōu)勢(shì)，以期開發(fā)一種新型眼科制劑。預(yù)期這種組合策略不僅將提升材料的綜合性能，還將融入多種生物活性，以實(shí)現(xiàn)更為有效和持久的治療效果。相較于單一藥物的傳統(tǒng)滴眼液，該組合制劑將減少用藥次數(shù)，降低對(duì)眼部的刺激，提高患者依從性，從而顯著增強(qiáng)眼科藥物的生物利用度。這一創(chuàng)新組合制劑有望填補(bǔ)眼科治療領(lǐng)域的空白，展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力和臨床價(jià)值。

7、此外，傳統(tǒng)接觸鏡的制備往往需高溫長(zhǎng)時(shí)間制備，效率低，工藝復(fù)雜，不利于工業(yè)化生產(chǎn)，迫切需要開發(fā)一種簡(jiǎn)單高效的新型制備方式。光交聯(lián)技術(shù)，利用特定波長(zhǎng)的光照(如紫外光或可見光)觸發(fā)反應(yīng)，促使分子間形成穩(wěn)固的共價(jià)鍵，正逐漸成為解決這一問題的有力工具。具體而言，光交聯(lián)過(guò)程涉及使用光引發(fā)劑，該引發(fā)劑在光照條件下激活，引發(fā)單體或聚合物中的雙鍵發(fā)生聚合反應(yīng)，從而快速形成穩(wěn)定的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。這一技術(shù)因其反應(yīng)條件溫和、制備速度快，并具備優(yōu)異的生物相容性，相比于傳統(tǒng)熱聚合交聯(lián)方式，制備工藝更加簡(jiǎn)潔高效。光交聯(lián)技術(shù)的應(yīng)用，有望顯著提升接觸鏡的生產(chǎn)效率，簡(jiǎn)化制造工藝，并為工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)開辟新的可能性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種快速光交聯(lián)藥物緩釋型多功能水凝膠角膜接觸鏡及其制備方法，以克服傳統(tǒng)角膜接觸鏡制備工藝復(fù)雜、材料抗菌性能不足以及多種引發(fā)劑安全性的技術(shù)問題。本發(fā)明提供的藥物緩釋型多功能水凝膠角膜接觸鏡能夠一步聚合、快速制備，成品具有適宜的含水量，卓越的透光性能、以及優(yōu)良的力學(xué)性能，能有效負(fù)載中藥抗菌藥物，并延長(zhǎng)藥物的釋放時(shí)間，在細(xì)菌細(xì)菌性角膜炎的治療中展現(xiàn)出優(yōu)異的療效，其作為治療型角膜接觸鏡具有廣闊的市場(chǎng)應(yīng)用前景。

2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

3、第一方面，本發(fā)明請(qǐng)求保護(hù)一種快速光交聯(lián)藥物緩釋型多功能水凝膠角膜接觸鏡的制備方法，該制備方法包括以下步驟：

4、(1)按比例將季銨化殼聚糖、丙烯酸酯類單體、甲基丙烯酸加入水中，使用超聲及攪拌方式至季銨化殼聚糖完全溶解；之后依次加入交聯(lián)劑、引發(fā)劑，使用超聲及攪拌方式至引發(fā)劑完全溶解，形成反應(yīng)混合液；

5、(2)將反應(yīng)混合液轉(zhuǎn)移至模具中，進(jìn)行紫外光照自由基聚合反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束之后，脫模取出水凝膠并洗滌，將洗滌完成的水凝膠進(jìn)行冷凍干燥處理，得到凍干的水凝膠；

6、(3)將凍干的水凝膠浸入藥物單體溶液中至水凝膠完全溶脹即得到藥物緩釋型多功能水凝膠角膜接觸鏡。

7、進(jìn)一步，步驟(1)中所述反應(yīng)混合液中各組分的含量為：丙烯酸酯類單體30vol％～80vol％，甲基丙烯酸0.6vol％～2vol％，季銨化殼聚糖0.001～3g/l，交聯(lián)劑0.5vol％～1.6vol％，引發(fā)劑0.01～1.5g/l，余量為水。優(yōu)選的，所述反應(yīng)混合液中各組分的含量為：丙烯酸酯類單體40vol％～80vol％，甲基丙烯酸0.6vol％～2vol％，季銨化殼聚糖0.1～3g/l，交聯(lián)劑0.5vol％～1.6vol％，引發(fā)劑0.1～1.5g/l，余量為水。進(jìn)一步優(yōu)選的，所述反應(yīng)混合液中各組分的含量為：丙烯酸酯類單體50vol％～80vol％，甲基丙烯酸0.6vol％～2vol％，季銨化殼聚糖0.3～3g/l，交聯(lián)劑0.5vol％～1.6vol％，引發(fā)劑0.5～1.5g/l，余量為水。

8、進(jìn)一步，步驟(3)中所述藥物單體溶液的濃度為0.01～10g/l。優(yōu)選的，所述藥物單體溶液的濃度為0.5～10g/l。

9、制備所述藥物單體溶液的溶劑包括但不限于水、pbs緩沖溶液。

10、進(jìn)一步，所述的丙烯酸酯類單體為甲基丙烯酸羥乙酯(hema)或甲基丙烯酸甘油酯。

11、進(jìn)一步，所述的藥物單體為表沒食子兒茶素沒食子酸酯(egcg)、表兒茶素、表沒食子兒茶素、綠原酸、沒食子酸、紅景天苷和丹酚酸b中的任意一種或至少兩種。

12、進(jìn)一步，所述的交聯(lián)劑為乙二醇二甲基丙烯酸酯、三乙二醇二甲基丙烯酸酯、四乙二醇二丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯或雙環(huán)戊烯基丙烯酸酯。

13、進(jìn)一步，所述引發(fā)劑為2-羥基-4′-(2-羥乙氧基)-2-甲基苯丙酮i2959或2-羥基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮d1173。

14、進(jìn)一步，步驟(2)中，所述紫外光照自由基聚合反應(yīng)的光照波長(zhǎng)為300-400nm，光照強(qiáng)度10-1500mw/cm2,聚合時(shí)間15-40min；所述脫模的溫度為70-80℃，脫模后將水凝膠于純水中洗滌3-7d，每日更換純水。

15、進(jìn)一步，步驟(3)中，凍干的水凝膠在藥物單體溶液中搖床避光振蕩浸泡，浸泡溫度為15-40℃，轉(zhuǎn)速100rpm，浸泡時(shí)間為24-72h，待其充分溶脹吸附藥物后，取出角膜接觸鏡，即得藥物緩釋型多功能水凝膠角膜接觸鏡。

16、第二方面，本發(fā)明請(qǐng)求保護(hù)上述方法制備的快速光交聯(lián)藥物緩釋型多功能水凝膠角膜接觸鏡。

17、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下顯著優(yōu)點(diǎn)：

18、1.本發(fā)明提供了一種快速的光交聯(lián)制備水凝膠角膜接觸鏡的方法，相比于傳統(tǒng)制備，該制備方法不受溫度影響，一步法光交聯(lián)成型，工藝簡(jiǎn)單易操作。

19、2.本發(fā)明所制備的藥物緩釋型多功能水凝膠角膜接觸鏡能夠結(jié)合改性生物大分子材料季胺化殼聚糖，在改善傳統(tǒng)角膜接觸鏡的性能弊端的同時(shí)，提升了角膜接觸鏡的基本物理化學(xué)性能。

20、3.本發(fā)明所制備的藥物緩釋型多功能水凝膠角膜接觸鏡以物理方式交聯(lián)中藥活性成分，相比傳統(tǒng)抗生素藥物，更加安全且無(wú)耐藥性，同時(shí)，中藥抗菌成分能夠以緩釋的方式持續(xù)釋放，顯著提高了眼科藥物的生物利用度，對(duì)未來(lái)眼科疾病的治療具有廣闊的應(yīng)用前景。

21、4.本發(fā)明所制備的藥物緩釋型多功能水凝膠角膜接觸鏡，能夠結(jié)合各單體組分優(yōu)勢(shì)，具有抗炎，抗氧化，抗菌等多功能療效，為細(xì)菌性角膜炎的臨床治療提供了一種全新的解決方案。