本發(fā)明屬于功能性材料，尤其是一種具有近紅外吸收、可高效產(chǎn)生單線態(tài)氧的三重態(tài)光敏劑分子及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、近年來，光動(dòng)力治療作為一種新型的腫瘤治療方法，具有無創(chuàng)、操作簡便、選擇性好、毒副作用低等優(yōu)點(diǎn)，吸引了科學(xué)家們的廣泛關(guān)注。光動(dòng)力治療利用光照激發(fā)富集在腫瘤組織部位的三重態(tài)光敏劑，敏化組織內(nèi)的氧氣分子產(chǎn)生活性氧物種，從而引起腫瘤細(xì)胞的凋亡、壞死。其中，三重態(tài)光敏劑受光激發(fā)后到達(dá)其單重激發(fā)態(tài)，經(jīng)過系間竄越過程生成三重激發(fā)態(tài)，能夠與氧氣分子發(fā)生分子間能量傳遞過程，產(chǎn)生具有較高反應(yīng)活性的單線態(tài)氧氧化細(xì)胞內(nèi)的生物成分，繼而使細(xì)胞凋亡壞死，達(dá)到治療的目的。為了更好地應(yīng)用于生物治療中，良好的三重態(tài)光敏劑應(yīng)當(dāng)具備以下性質(zhì)：低的生物毒性；高效的系間竄越能力；近紅外波段的強(qiáng)吸光能力；長的三重激發(fā)態(tài)壽命等。特別是紅外光具有相對較深的穿透能力，能夠穿透生物組織實(shí)現(xiàn)更好的光動(dòng)力治療效果。因此，具有近紅外光吸收的高效三重態(tài)光敏劑對推動(dòng)生命科學(xué)發(fā)展具有深遠(yuǎn)的意義。

2、目前，三重態(tài)光敏劑主要包括無機(jī)納米材料、卟啉衍生物、過渡金屬配合物、菁染料、氟硼吡咯衍生物、其他有機(jī)小分子等。與無機(jī)納米材料、過渡金屬配合物相比，有機(jī)三重態(tài)光敏劑具有生物相容性高、降解性好等優(yōu)點(diǎn)，且其合成路線簡潔，價(jià)格低廉。然而，在多數(shù)已報(bào)道的研究(例如文章heavy-atom-freeπ-twisted?photosensitizers?forfluorescence?bioimaging?and?photodynamic?therapy，doi：10.1039/d4tb01014k)中，高效的有機(jī)三重態(tài)光敏劑大多具有扭曲的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致吸收波長較短，一般都小于600nm，較難穿透皮膚深處到達(dá)內(nèi)部器官，從而限制了腫瘤治療部位。近紅外光的穿透深度高，且對生物組織損傷性小，而在近紅外光區(qū)有吸收的有機(jī)三重態(tài)光敏劑種類較少，限制了光動(dòng)力治療中激發(fā)光波長的選擇范圍及其應(yīng)用。

3、因此，具有生物相容性的具有近紅外吸收的高效有機(jī)三重態(tài)光敏劑的開發(fā)成為了一個(gè)急需研究和解決的問題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，提供一種具有近紅外吸收、可高效產(chǎn)生單線態(tài)氧的三重態(tài)光敏劑分子及其制備方法和應(yīng)用，與傳統(tǒng)的光敏劑相比，新型的有機(jī)三重態(tài)光敏劑具有高效的系間竄越過程和長的三重態(tài)壽命，可以使用近紅外光照射高效地產(chǎn)生單線態(tài)氧，能夠?qū)崿F(xiàn)近紅外光激發(fā)的光動(dòng)力治療，提高腫瘤治療效果。

2、本發(fā)明解決其技術(shù)問題是采取以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

3、一種具有近紅外吸收、可高效產(chǎn)生單線態(tài)氧的三重態(tài)光敏劑分子，結(jié)構(gòu)式如式(1)所示：

4、

5、所述式(1)中a1、a2為吸電子單元，d1、d2為給電子單元。

6、而且，所述式(1)中a1吸電子單元選自下述式(2-1)至式(2-4)所示結(jié)構(gòu)式中的任一種：

7、

8、所述式(2-1)和式(2-2)中，x選自下述基團(tuán)中的任意一種：氫、氟、氯、溴、碘。

9、而且，所述式(1)中，d1和d2給電子單元選自下述式(3-1)至式(3-8)所示結(jié)構(gòu)式中的相同或不同的任一種：

10、

11、所述式(3-1)至式(3-6)中，r1、r2、r3、r4相同或不同，各自獨(dú)立地選自下述基團(tuán)中的任意一種：氫、烷基、烷氧基、烷硫基、硅烷基；

12、其中，所述烷基、烷氧基、烷硫基、硅烷基為碳原子數(shù)1-16的直鏈或支鏈。

13、而且，所述式(1)中，a2吸電子單元選自下述式(4-1)至式(4-5)所示結(jié)構(gòu)式中的任

14、

15、所述式(4-1)至式(4-4)中r5、r6相同或不同，各自獨(dú)立地選自下述基團(tuán)中的任意一種：氫、烷基、烷氧基、烷硫基；

16、其中，所述烷基、烷氧基、烷硫基、硅烷基為碳原子數(shù)1-16的直鏈或支鏈。

17、而且，為下列式(5-1)至式(5-6)中的任意一種結(jié)構(gòu)：

18、

19、一種所述的具有近紅外吸收、可高效產(chǎn)生單線態(tài)氧的三重態(tài)光敏劑分子的制備方法，其特征在于：步驟如下：

20、

21、而且，包括如下步驟：

22、s1、在氮?dú)夥諊?，a2吸電子單元的雙邊溴化物與d1和d2給電子單元的單邊錫化物在市售四(三苯基膦)鈀催化下，在無水甲苯體系中加熱進(jìn)行stille偶聯(lián)反應(yīng)，反應(yīng)溫度為100-140℃，反應(yīng)時(shí)間為6-24h，得到中間體d1-a2-d2；

23、s2、在氮?dú)夥諊拢琩1-a2-d2中間體與三氯氧磷在無水dmf溶液中反應(yīng)，反應(yīng)溫度為70-90℃，反應(yīng)時(shí)間為8-24h，得到雙邊醛基中間體cho-d1-a2-d2-cho；

24、s3、在氮?dú)夥諊?，cho-d1-a2-d2-cho中間體與a1吸電子單元和哌啶在氯仿溶液中加熱進(jìn)行knoevenagel縮合反應(yīng)，反應(yīng)溫度為50-65℃，反應(yīng)時(shí)間為8-24h，得到式(1)所示產(chǎn)物。

25、而且，所述雙邊溴化物、單邊錫化物、四(三苯基膦)鈀的摩爾比為1：2-2.5：0.05-0.2；

26、所述d1-a2-d2中間體與三氯氧磷的摩爾比為1：2-2.5：0.05-0.2；

27、所述cho-d1-a2-d2-cho中間體與a1吸電子單元的摩爾比為1：2-2.5：0.05-0.2；

28、步驟s1中，反應(yīng)溫度為110-120℃，反應(yīng)時(shí)間為6-12h；

29、步驟s2中，反應(yīng)溫度為75-85℃，反應(yīng)時(shí)間為12-18h；

30、步驟s3中，反應(yīng)溫度為55-60℃，反應(yīng)時(shí)間為12-18h。

31、一種所述的具有近紅外吸收、可高效產(chǎn)生單線態(tài)氧的三重態(tài)光敏劑分子或?qū)⑵渲瞥杉{米顆粒后作為產(chǎn)生單線態(tài)氧試劑的應(yīng)用。

32、一種所述的具有近紅外吸收、可高效產(chǎn)生單線態(tài)氧的三重態(tài)光敏劑分子或?qū)⑵渲瞥杉{米顆粒后在光動(dòng)力治療中的應(yīng)用。

33、本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和積極效果是：

34、1、本發(fā)明所述的三重態(tài)光敏劑分子的結(jié)構(gòu)簡單，合成步驟少，分子中不含過渡金屬，價(jià)格低廉且具有良好的生物相容性。

35、2、本發(fā)明所述的三重態(tài)光敏劑分子具有電子供體和電子受體交替連接的結(jié)構(gòu)，能有效使吸收光譜紅移，分子的吸收光譜可至近紅外區(qū)；通過改變不同的電子供體及電子受體，調(diào)控分子的系間竄越及三重態(tài)量子產(chǎn)率，從而延長三重態(tài)壽命，提高單線態(tài)氧產(chǎn)率，分子在近紅外光照射下能產(chǎn)生單線態(tài)氧，在光動(dòng)力治療中具有應(yīng)用前景。

36、3、本發(fā)明所述的三重態(tài)光敏劑分子所激發(fā)的近紅外光相較于紫外及可見區(qū)域的光，更具有良好的生物組織穿透性，對生物組織損傷小，材料兼具近紅外吸收和高單線態(tài)氧產(chǎn)率等優(yōu)點(diǎn)，對于生物體內(nèi)的光動(dòng)力治療具有巨大的應(yīng)用價(jià)值。

37、4、本發(fā)明提出了一種不含過渡金屬元素、具有近紅外吸收的有機(jī)三重態(tài)光敏劑分子的設(shè)計(jì)及合成策略。與傳統(tǒng)的光敏劑相比，新型的有機(jī)三重態(tài)光敏劑具有高效的系間竄越過程和長的三重態(tài)壽命，可以使用近紅外光照射高效地產(chǎn)生單線態(tài)氧，能夠?qū)崿F(xiàn)近紅外光激發(fā)的光動(dòng)力治療，提高腫瘤治療效果。