本發(fā)明涉及醫(yī)學(xué)診斷成像領(lǐng)域，具體涉及一種熒光-磁共振雙模態(tài)造影劑中間體的結(jié)晶方法及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、隨著分子影像學(xué)方法的不斷發(fā)展，結(jié)合多種成像方式的雙模態(tài)或多模態(tài)分子探針受到人們的青睞，這類探針可同時(shí)用于不同影像設(shè)備的檢測(cè)，實(shí)現(xiàn)多種顯像模式的優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，對(duì)于復(fù)雜疾病可以提供更為全面的診斷學(xué)信息，其中基于核磁共振成像及近紅外成像的mri/nir雙模態(tài)探針同時(shí)具有mri高空間分辨率、nir高靈敏度且成像迅速的特點(diǎn)，能夠在惡性腫瘤的早期診斷和術(shù)中熒光導(dǎo)航應(yīng)用中提供更為準(zhǔn)確的影像學(xué)信息，在醫(yī)學(xué)診斷中具有非常重要的意義，制備具有較高的mri弛豫率、nir熒光效能以及腫瘤靶向識(shí)別能力的mri/nir雙模態(tài)探針越來越成為研究的熱點(diǎn)之一。

2、專利cn115364245a中公開記載了一種新型性能優(yōu)良的熒光-磁共振雙模態(tài)造影劑化合物v及其制備方法為(反應(yīng)式如下，化合物編號(hào)重新編輯)：化合物iv與氯化釓水合物溶解于水中，室溫反應(yīng)1-5天，過柱提純后得到中間體化合物i，中間體化合物i和化合物iii縮合反應(yīng)制備得到化合物v。其中，中間體化合物i的制備時(shí)間長(zhǎng)，且需要經(jīng)過柱層析工藝進(jìn)行純化，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

3、

4、因此亟需開發(fā)一種適用于熒光-磁共振雙模態(tài)造影劑中間體化合物i工業(yè)化的制備方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明旨在提供一種熒光-磁共振雙模態(tài)造影劑中間體的結(jié)晶方法及其應(yīng)用。

2、本發(fā)明一方面提供一種熒光-磁共振雙模態(tài)造影劑中間體的結(jié)晶方法，所述結(jié)晶方法包括如下步驟：

3、s1：向所述熒光-磁共振雙模態(tài)造影劑中間體粗品加入醇類溶劑和水升溫?cái)嚢枞芙猓?/p>

4、s2：然后向步驟s1得到的混合溶液加入腈類溶劑，降溫至室溫，攪拌析出、過濾、干燥得到精制的熒光-磁共振雙模態(tài)造影劑中間體；

5、所述熒光-磁共振雙模態(tài)造影劑中間體結(jié)構(gòu)式如式i所示：

6、

7、優(yōu)選的，所述醇類溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中一種或多種。

8、優(yōu)選的，所述腈類溶劑為乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈或異丙腈中一種或多種。

9、優(yōu)選的，所述腈類溶劑、醇類溶劑的組合選自：乙腈和乙醇，或乙腈和甲醇，或丙腈和乙醇，或異丁腈和乙醇，或丁腈和乙醇，或異丙腈和乙醇，或乙腈和丁醇，或乙腈和丙醇。

10、優(yōu)選的，所述腈類溶劑、醇類溶劑分別選自乙腈和乙醇。

11、優(yōu)選的，所述步驟s1中溶解溫度為30-60℃，例如30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃等；優(yōu)選40-50℃；所述步驟s2中攪拌時(shí)間為10-20h，例如10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h等；優(yōu)選16-20h。

12、優(yōu)選的，所述醇類溶劑與所述中間體粗品的體積質(zhì)量比為5-10ml/g，優(yōu)選5-8ml/g，進(jìn)一步優(yōu)選6-7ml/g。

13、優(yōu)選的，所述醇類溶劑與水、所述腈類溶劑的體積比為1：(0.05-0.2)：(1-5)，優(yōu)選1：(0.05-0.1)：(2-3)。

14、本發(fā)明另一方面提供一種熒光-磁共振雙模態(tài)造影劑中間體的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：

15、s1：化合物ii與釓試劑絡(luò)合，絡(luò)合反應(yīng)結(jié)束后用堿調(diào)節(jié)ph至7-9，降溫至室溫，過濾，濾液經(jīng)納濾、凍干得到中間體化合物i粗品；

16、s2：將步驟s1得到粗品按照上述結(jié)晶方法得到精制的所述中間體化合物i；

17、其中，所述熒光-磁共振雙模態(tài)造影劑中間體結(jié)構(gòu)如式i所示，所述絡(luò)合反應(yīng)式如下：

18、

19、優(yōu)選的，所述釓試劑為釓鹽或氧化釓，所述釓鹽包括氯化釓、乙酸釓，優(yōu)選所述釓為氧化釓；

20、優(yōu)選的，所述化合物ii與釓試劑的摩爾比為1:(0.4-1.0)。

21、優(yōu)選的，所述絡(luò)合反應(yīng)溶劑為水。

22、優(yōu)選的，所述絡(luò)合反應(yīng)可在80-100℃下進(jìn)行；

23、優(yōu)選的，所述絡(luò)合反應(yīng)時(shí)間40-80min。

24、優(yōu)選的，所述堿包括但不限于氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、乙酸鈉、氫氧化鋰溶液。堿緩慢加入絡(luò)合反應(yīng)體系進(jìn)行ph調(diào)節(jié)，加入方式優(yōu)選為滴加。

25、所述納濾是一種介于反滲透和超濾之間的壓力驅(qū)動(dòng)膜分離過程，可以通過納濾分離和純化具有低分子量的鹽和其它水溶性有機(jī)-無機(jī)材料。優(yōu)選的，可采用的納濾設(shè)備型號(hào)包括jm1812-1，4040型或8040型，納濾膜型號(hào)包括pa-nf2-1812和pa-nf-1812，nf-4040，或nf-8040。

26、優(yōu)選的，所述納濾結(jié)束后的濾液電導(dǎo)率不高于100μs/cm，進(jìn)一步優(yōu)選的，濾液電導(dǎo)率不高于60μs/cm。

27、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：通過本發(fā)明所述結(jié)晶方法獲得的熒光-磁共振雙模態(tài)造影劑中間體化合物i純度高，具有較好的精制效果，滿足工業(yè)化生產(chǎn)需求。

技術(shù)特征：

1.一種熒光-磁共振雙模態(tài)造影劑中間體的結(jié)晶方法，其特征在于，包括如下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶方法，其特征在于，所述醇類溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中一種或多種。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶方法，其特征在于，所述腈類溶劑為乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈或異丙腈中一種或多種。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶方法，其特征在于，所述腈類溶劑、醇類溶劑的組合選自：乙腈和乙醇，或乙腈和甲醇，或丙腈和乙醇，或異丁腈和乙醇，或丁腈和乙醇，或異丙腈和乙醇，或乙腈和丁醇，或乙腈和丙醇。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶方法，其特征在于，所述腈類溶劑、醇類溶劑分別選自乙腈和乙醇。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶方法，其特征在于，所述步驟s1中溶解溫度為30-60℃；所述步驟s2中攪拌時(shí)間為10-20h。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶方法，其特征在于，所述醇類溶劑與所述中間體粗品的體積質(zhì)量比為5-10ml/g。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶方法，其特征在于，所述醇類溶劑與水、所述腈類溶劑的體積比為1：(0.05-0.2)：(1-5)。

9.一種熒光-磁共振雙模態(tài)造影劑中間體的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述釓試劑為釓鹽或氧化釓，所述釓鹽包括氯化釓、乙酸釓，優(yōu)選所述釓為氧化釓；所述化合物ii與釓試劑的摩爾比為1:(0.4-1.0)。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及醫(yī)學(xué)診斷成像領(lǐng)域，具體涉及一種熒光?磁共振雙模態(tài)造影劑中間體的結(jié)晶方法及其應(yīng)用。所述熒光?磁共振雙模態(tài)造影劑中間體結(jié)構(gòu)式如式I所示，該中間體結(jié)晶方法包括如下步驟：向所述熒光?磁共振雙模態(tài)造影劑中間體粗品加入醇類溶劑和水升溫?cái)嚢枞芙猓缓蠹尤腚骖惾軇?，降溫至室溫，攪拌析出、過濾、干燥得到精制的熒光?磁共振雙模態(tài)造影劑中間體。該結(jié)晶方法具有較好的精制效果，滿足工業(yè)化生產(chǎn)需求。

技術(shù)研發(fā)人員：祝興龍,金磊,王東亞,韓玉鑫
受保護(hù)的技術(shù)使用者：安徽普利藥業(yè)有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6