本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥，具體涉及雙手性中心噻唑烷酮衍生物的制備方法及其用途。

背景技術：

1、手性噻唑烷酮因其廣泛的生物活性和在制藥領域的應用而備受關注。它們普遍展現(xiàn)出抗菌、抗真菌、抗炎和鎮(zhèn)痛等作用，能夠通過干擾病原體的細胞結構或關鍵生理過程來發(fā)揮效果，【1-2】如羅格列酮、噻唑呋喃、吡格列酮、扎爾替丁等。此外，噻唑烷酮還在糖尿病治療、心血管保護、神經(jīng)保護以及抗病毒領域展現(xiàn)出潛在的應用，能夠改善胰島素敏感性、抗氧化、抗血小板聚集或調節(jié)免疫反應。特別地，一些噻唑烷酮衍生物因其抗腫瘤特性而受到重視，它們可能通過影響細胞周期、抑制腫瘤細胞增殖或促進細胞凋亡來對抗癌癥。這些生物活性的多樣性和潛在的治療效果，使得噻唑烷酮及其衍生物成為藥物開發(fā)中的重要研究對象。現(xiàn)有技術多集中于外消旋結構的構建【3】，缺乏有效的不對稱合成策略來構建具有相鄰手性中心的復雜分子，這為開發(fā)新的制備手性活性噻唑酮分子提供了機會。

2、噻唑是一類在天然產(chǎn)物中普遍存在的化合物，人們對其進行了精心分離，并不斷展示出卓越的藥理特性。這些包括抗生物膜、抗菌、抗真菌、鎮(zhèn)痛、解熱和抗炎特性。此外，它們還具有抗驚厥、抗傷、傷口愈合、抗組胺、抗hiv、心臟保護、抗糖尿病、降糖、酪氨酸抑制和腫瘤活性。下述結構式的化合物是具有噻唑環(huán)特征的藥物活性分子的示例，包括維生素b1(硫胺素)、青霉素、羅格列酮、噻唑呋喃、吡格列酮以及扎爾替丁等。由于這些化合物具有顯著的藥用活性，已報道了許多合成方法。然而，大多數(shù)研究仍然集中在外消旋結構的構建上。因此，開發(fā)有效的不對稱結構方法來高效合成類似化合物將極大地促進其在藥物應用方面的發(fā)展。

3、

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明目的在于提供一種具有抗腫瘤活性、制備簡單的雙手性中心噻唑烷酮衍生物及其制備方法和用途。

2、本發(fā)明提供的新化合物雙手性中心噻唑烷酮衍生物，其結構式為3式所示：

3、

4、其中，r1和r2可以為兩種存在形式：一種：r1為苯基，r2為氫；另一種：r1和r2以環(huán)狀結構存在，如六元環(huán)、七元環(huán)以及苯并六元環(huán)；r3取代基可以為甲基、乙基、正丁基、環(huán)己基甲基、烯丙基、芐基、苯乙基以及多位點取代苯基，具體如鄰甲基苯基、鄰甲氧基苯基、間甲基苯基、間甲氧基苯基、苯基的對位取代基可以為氟、氯、三氟甲氧基、乙基、正戊烷基、叔丁基、3，5-二甲基、3-甲基-4氟-苯基，以及1-萘基；r4可以為甲基、乙基以及苯基；ar取代基主要為苯基、鄰甲基苯基、對氯苯基以及對甲氧基苯基。

5、本發(fā)明還提供上述雙手性中心噻唑烷酮衍生物的制備方法，以炔烯基酯(1)和噻唑烷酮(2)為起始原料，在銅鹽、手性配體l、堿、有機溶劑存在以及適當溫度下進行反應，經(jīng)過一步不對稱催化過程，得到目標化合物3，合成路線為：

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7、這里取代的炔烯基酯(1)為1.0-1.1equiv.,噻唑烷酮(2)為1.1-2equiv.,銅鹽與反應物的摩爾百分比為5-10％，手性配體l與反應物的摩爾百分比為10-15％，堿為1.5-2equiv.有機溶劑為1-2equiv.,溫度為-20℃-室溫，反應時間12-48h。

8、本發(fā)明中，產(chǎn)率介于60-97％之間；對映選擇性比率介于76.5:23.5-99.3:0.7之間；非對映選擇性比率介于1.4:1-16:1之間。

9、本發(fā)明中，所述銅鹽選自cu(ch3cn)4pf6、cu(ch3cn)4bf4、cui、cubr、cuotf、cubr2、cu(oac)2。

10、本發(fā)明中，所述手性配體l為氮雜環(huán)手性配體，具體為下述l1-l7之一種，其具體結構如下：

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12、所述有機溶劑，選自甲醇、乙醇、甲苯、二氯甲烷、乙腈、丙酮、正己烷以及三氯甲烷等。

13、所述化合物炔烯基酯1為下述1a-1w結構之一種，其中r1和r2取代位置，主要為鏈狀(苯基取代)和環(huán)狀(6元和7元環(huán))，r3為甲基、乙基、烯丙基、苯乙基以及芐基為主的鏈狀取代基和以各種取代苯為主的芳基取代，

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15、所述化合物噻唑酮2為下述2a-2f所示結構化合物之一種，對應于r4取代基主要為甲基、乙基和苯基，ar取代基為鄰對位取代的三種苯基骨架；

16、

17、當以2a為反應模板底物與上述不同取代的炔烯基酯1反應，其中炔烯基酯1取代基團為：r1和r2可以為兩種存在形式，其中一種：r1為苯基，r2為氫；另一種r1和r2以環(huán)狀結構存在，如六元環(huán)、七元環(huán)以及苯并六元環(huán)；r3取代基可以為甲基、乙基、正丁基、環(huán)己基甲基、烯丙基、芐基、苯乙基以及多位點取代苯基，如鄰甲基苯基、鄰甲氧基苯基、間甲基苯基、間甲氧基苯基、苯基的對位取代基可以為氟、氯、三氟甲氧基、乙基、正戊烷基、叔丁基、3，5-二甲基、3-甲基-4氟-苯基，以及1-萘基；所形成的化合物3為如下結構3a-w所示化合物之一種：

18、

19、特殊的，當以1a為反應模板底物與上述不同的噻唑酮化合物2反應時，r4為甲基、乙基以及苯基；ar取代基主要為苯基、鄰甲基苯基、對氯苯基以及對甲氧基苯基，得到7種新型的化合物，其結構如下4a-4g所示：

20、

21、進一步地，對化合物的結構進一步拓展，即在3a所示結構化合物基礎上，對化合物3a的遠端炔基進行一系列的官能團改造。具體地，在溴代馬來酰亞胺條件下得到產(chǎn)物炔基溴產(chǎn)物5a；與碘苯偶聯(lián)得到5b；部分氫化還原得到5c；與芐基疊氮化物反應得到5d；與二異丙基乙胺反應得到5e；徹底氫化還原得到5f。化合物5a-5f，具體結構如下：

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23、本發(fā)明所得到的化合物3a，其絕對構型經(jīng)過單晶射線衍射確認，其結構為圖1所示。

24、本發(fā)明提供的上述化合物，通過nmr和高分辨質譜表征，選取代表性的手性噻唑酮化合物體外進行細胞活性實驗應用研究，針對人肝癌細胞系，cck-8實驗表明，所述化合物具有優(yōu)秀的抑制人肝癌細胞活性，可作為人肝癌細胞抑制劑，用于制備抗癌藥物。

25、具體地，本發(fā)明對化合物3系列、化合物4系列、化合物5系列中測試了其中5種典型的代表性化合物抑制人肝癌細胞活性，結果見表5。

26、化合物3類中，具有含氟原子取代基的3r具有較好活性抑制效果(抑制率71％)；化合物4類中，芳基取代的4b顯示更好的活性抑制效果(抑制率67％)，衍生物5類中，在化合物炔基部分引入大位阻的二乙丙氨基團時，化合物5e細胞活性抑制效果最好(抑制率為83％)。由此可進一步拓展結構，可延續(xù)此方法優(yōu)化策略提供更有潛力的目標化合物。

27、本發(fā)明制備的手性化合物，均通過核磁和質譜表征，其絕對結構通過x-ray單晶衍射技術分析確認。其技術效果主要體現(xiàn)在以下幾個方面：

28、(1)高立體選擇性：通過銅催化的遠端不對稱炔-烯丙基取代方法，實現(xiàn)了在單一步驟中對多個立體中心的高效控制，展現(xiàn)出優(yōu)異的區(qū)域選擇性和對映體選擇性，dr和er比值高(dr值高達19:1，er值高達98.5:1.5)，這對于合成具有生物活性的手性分子至關重要。

29、(2)廣泛的底物適用性：本發(fā)明不僅適用于一系列特定的炔烯丙基酯和噻唑烷酮底物，還表現(xiàn)出良好的官能團耐受性，能夠適應不同結構和功能的底物，如更大環(huán)狀以及鏈狀底物、烷基以及芳基骨架，從而擴展了合成手性噻唑烷酮衍生物的應用范圍。

30、(3)優(yōu)化的反應條件：本發(fā)明通過系統(tǒng)地優(yōu)化銅催化劑、手性配體、堿的類型、反應溫度和時間等條件，實現(xiàn)了在溫和條件下的高效率轉化，最佳溫度僅有-10度，這有助于減少副反應和提高產(chǎn)物的純度。

31、(4)簡化的合成路徑：本發(fā)明的方法通過一步不對稱反應直接構建多手性中心的目標分子，簡化了合成步驟，提高了總體的合成效率。

32、(5)潛在的藥物應用：由于噻唑烷酮衍生物在多種生物活性方面的已知作用，本發(fā)明提供的合成方法為開發(fā)新型藥物分子提供了便利。在肝癌細胞活性測試時。

33、綜上所述，本發(fā)明具有重要應用價值，對醫(yī)藥合成、腫瘤藥物篩選相關領域具有進一步的參考價值和指導意義。