背景技術(shù)：

1、自噬作用(字面含義為“自食”)為出于在應(yīng)激期下生成營養(yǎng)素的目的使得細(xì)胞能夠再循環(huán)細(xì)胞器、蛋白質(zhì)、儲存的脂質(zhì)、胰高血糖素及其他材料的過程。這些細(xì)胞內(nèi)容物通過在稱為自噬小體的囊泡中被吞噬來再循環(huán)。隨后，自噬小體與降解自噬小體內(nèi)容物以將營養(yǎng)素再循環(huán)至細(xì)胞的溶酶體合并。腫瘤細(xì)胞傾于活化自噬，這是因?yàn)檫@些細(xì)胞具有高代謝需求，經(jīng)歷細(xì)胞應(yīng)激，且通常處于具有有限血流和營養(yǎng)素供應(yīng)的缺氧環(huán)境中。此外，已顯示化學(xué)療法和靶向療法誘導(dǎo)作為治療耐藥機(jī)制的自噬作用，且已顯示自噬作用抑制(通過自噬基因中的基因功能喪失型突變或通過藥理學(xué)手段)與化學(xué)治療療法的組合抑制腫瘤生長且觸發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡達(dá)到比單一藥劑化學(xué)療法更高的程度。

2、突變r(jià)as蛋白驅(qū)動約30％所有人類癌癥—包括95％胰臟癌和45％結(jié)直腸癌，且這些突變r(jià)as癌癥的治療為當(dāng)前高度未滿足的醫(yī)學(xué)需要區(qū)域。突變r(jià)as癌癥具有高度增生性并取決于用于生存的基礎(chǔ)自噬水平，表明在這些“自噬依賴”癌癥中自噬抑制為可行的治療方法。

3、當(dāng)前，使用最廣泛的自噬抑制劑為作為公認(rèn)抗瘧疾劑的氯喹和羥氯喹。已認(rèn)為這些抗瘧疾藥通過在溶酶體區(qū)室中被螯合，提高這些溶酶體的ph且因此使降解且再循環(huán)營養(yǎng)素的蛋白酶失活來阻斷自噬。這些抗瘧疾劑除抑制溶酶體以外也具有多個(gè)作用機(jī)制，且已知其誘發(fā)患者的視網(wǎng)膜病變。因此，需要更多選擇性地阻斷自噬且不展現(xiàn)這些抗瘧疾劑的毒性的靶向藥劑。ulk1激酶為自噬起始蛋白且為絲氨酸/蘇氨酸激酶。ulk1激酶復(fù)合物響應(yīng)于包括營養(yǎng)剝奪和能量耗竭的細(xì)胞應(yīng)激而被活化。營養(yǎng)剝奪通過抑制mtorc1而活化ulk激酶活性，且能量耗竭通過通過amp活化蛋白激酶ampk進(jìn)行的活化來激活ulk激酶活性。重要地，ulk激酶的激酶失活突變體阻斷典型的自噬起始，表明ulk激酶活性的小分子抑制劑應(yīng)能夠阻斷自噬。

4、其他機(jī)制研究已顯示，ulk1基因缺失抑制了癌細(xì)胞中的自噬，減輕fox3a轉(zhuǎn)換和促細(xì)胞凋亡蛋白puma的上調(diào)。除典型自噬的經(jīng)典活化以外，也已顯示ulk1激酶活性需要bcl-2-l-13介導(dǎo)的線粒體自噬(受損線粒體的自噬)。也已證實(shí)ulk1和ulk2激酶重塑癌細(xì)胞葡萄糖代謝。ulk抑制劑也可發(fā)現(xiàn)在阻斷這些非典型促腫瘤ulk活性中的效用。

5、自噬也在癌癥的宿主細(xì)胞和組織中得以上調(diào)。證實(shí)胰臟組織星形細(xì)胞中的自噬支持腫瘤生長。顯示胰臟星形細(xì)胞通過自噬性丙氨酸分泌來支持胰臟癌腫瘤代謝。證實(shí)宿主組織自噬抑制通過肝臟介導(dǎo)的精氨酸酶分泌增加來引起循環(huán)中精氨酸(腫瘤代謝和生長所需氨基酸)耗竭。也顯示ulk1激酶活化通過sting抑制性磷酸化來使免疫細(xì)胞中的sting通路失活，調(diào)節(jié)負(fù)回饋機(jī)制以限制干擾素介導(dǎo)的先天性免疫細(xì)胞反應(yīng)。因此，不僅在腫瘤細(xì)胞中活化自噬(癌細(xì)胞自發(fā)性)，而且也在腫瘤微環(huán)境或宿主組織中的其他細(xì)胞中活化自噬(癌細(xì)胞非自發(fā)性)以支持腫瘤存活和生長。

6、突變r(jià)as癌癥依賴自噬。在胰臟癌中，突變r(jià)as信號主要通過mapkap通路。突變r(jià)as活化raf激酶，之后活化mek激酶，最后活化erk激酶：突變r(jià)as→raf→mek→erk。盡管突變r(jià)as信號傳導(dǎo)通過mapkap通路，該通路的抑制劑在臨床試驗(yàn)中用作單一藥劑時(shí)不提供或提供極少臨床效益。最近已報(bào)導(dǎo)，mapkap通路抑制誘導(dǎo)了作為補(bǔ)償性存活機(jī)制的自噬。當(dāng)mek抑制劑與自噬抑制劑羥氯喹組合時(shí)，存在引起多種突變r(jià)as癌癥或突變braf癌癥消退的協(xié)同活性。類似地，當(dāng)erk抑制劑與自噬抑制劑羥氯喹或氯喹組合時(shí)，存在引起突變r(jià)as胰臟癌的抑制的協(xié)同活性。已證實(shí)，raf激酶(craf和braf)的基因耗竭在自噬也由基因耗竭時(shí)在突變r(jià)as癌細(xì)胞系中引起協(xié)同抗腫瘤活性。最近的出版物強(qiáng)調(diào)，在復(fù)合物中的突變r(jià)as癌癥中mapkap通路和自噬通路的雙重抑制為用于患有突變r(jià)as癌癥的患者的有前景治療方案。也已證實(shí)，其他靶向療法和化學(xué)治療劑活化作為抗性機(jī)制的腫瘤自噬；因此存在用于組合這些靶向治療劑或化學(xué)治療劑與自噬抑制劑的理論基礎(chǔ)。

7、編碼lrrk2激酶的基因中的突變導(dǎo)致帕金森氏病(parkinson'sdisease)。lrrk2點(diǎn)突變見于家族性(遺傳性)帕金森氏病患者以及偶發(fā)性帕金森氏病患者兩者中。帕金森氏病中的最常見lrrk2突變?yōu)閘rrk2?g2019s。這些lrrk2突變?yōu)槭沟胠rrk2信號傳導(dǎo)過度活化的功能獲得型突變。持續(xù)自噬為腦神經(jīng)元細(xì)胞用以維持健康和體內(nèi)恒定的過程。自噬為使得細(xì)胞識別、定位且破壞細(xì)胞內(nèi)老化胞器和結(jié)構(gòu)組件的過程，且具體地，在已知聚集于神經(jīng)元中的蛋白質(zhì)的情況下，自噬消除這些毒性蛋白聚集物以維持神經(jīng)元健康。lrrk2活性抑制了自噬，且lrrk2?g2019s功能獲得型突變甚至更能抑制自噬，且已與帕金森氏病的侵襲性形式相關(guān)。

8、提高的lrrk2激酶活性也與包括結(jié)腸炎和克羅恩氏病(crohn'sdisease)以及炎性腸病的免疫炎性疾病相關(guān)。在胃腸道中，lrrk2存在于包括樹突狀細(xì)胞的抗原呈現(xiàn)細(xì)胞中。已顯示lrrk2活性在患有克羅恩氏病的患者的樹突狀細(xì)胞中凝集素-1介導(dǎo)的先天性免疫反應(yīng)(包括nfkb通路活化和增加的tnf-α產(chǎn)生)中至關(guān)重要。

9、lrrk2抑制劑被探索用于治療包括帕金森氏病的神經(jīng)退化性疾病，且也被探索用于治療包括克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎和炎性腸病的胃腸道疾病。

10、人們需要抑制自噬且可與mapkap通路抑制劑、化學(xué)治療劑和/或其他靶向治療劑組合使用的新型靶向療法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

0、發(fā)明概述

1、本文描述了作為自噬抑制劑的化合物、藥物組合物及其作為藥劑在治療諸如癌癥的病癥中的用途、其制備方法以及含有其作為活性成分的藥物組合物。這些藥物組合物可包含作為單一活性劑或在存在藥學(xué)上可接受的賦形劑的情況下與其他活性劑組合的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所描述的化合物為包括ulk1和ulk2活性的ulk激酶活性的抑制劑。

2、例如，本文所提供的化合物可描述為式i：

3、

4、或其藥學(xué)上可接受的鹽、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其中：a選自：苯基和5或6員雜芳基；w為ch或n；r1選自：鹵素、氰基、c1-c5烷基和c3-c5環(huán)烷基，其中c1-c5烷基和c3-c5環(huán)烷基可任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的氟取代；r2選自：鹵素、氰基、c1-c5烷基、c3-c6環(huán)烷基、c2-c5烯基、c2-c5炔基、c1-c5烷氧基和c1-c5烷氧基-c2-c5烷基，其中各c1-c5烷基、c3-c6環(huán)烷基、c2-c5烯基、c2-c5炔基和c1-c5烷氧基可任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的氟或氰基取代；r3選自：h、c1-c3烷基和c3-c5環(huán)烷基，其中c1-c3烷基和c3-c5環(huán)烷基可任選地被一或多個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的氟取代；r4選自：b、d、nr6r9、nr6-(c(r10)2)p-nr6r9、c(o)-nr6r9、c(o)-b、c(o)-d和cn；b選自：具有至少一個(gè)氮且任選地具有另一環(huán)氮或氧的n連接雜環(huán)基、及雜芳基，其中b可任選地在一或多個(gè)可用碳上被r7取代且可任選地在可用氮上被r9取代；d選自：具有至少一個(gè)氮且任選地具有另一環(huán)氮或氧的c連接雜環(huán)基、及雜芳基，其中d可任選地在一或多個(gè)可用碳上被r7取代且可任選地在可用氮上被r9取代；r7在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：h、c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基、氰基和(c(r10)2)h-nr6r9，其中c1-c6烷基和c3-c6環(huán)烷基可任選地被一或多個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的氟取代，或兩個(gè)r7與其所附接的原子連接在一起形成橋氧基；r6選自：h、c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基、c1-c5烷氧基-c2-c5烷基、c(＝o)r5、so2r5、具有至少一個(gè)氮且任選地具有另一環(huán)氮或氧的c連接雜環(huán)基、及雜芳基，其中c1-c6烷基和c3-c6環(huán)烷基可任選地被一或多個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的氟取代；r9選自：h、c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基、c1-c5烷氧基-c2-c5烷基、c(＝o)r5、so2r5、具有至少一個(gè)氮且任選地具有另一環(huán)氮或氧的c連接雜環(huán)基、及雜芳基，其中c1-c6烷基和c3-c6環(huán)烷基可任選地被一或多個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的氟取代；r5選自：h、c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基和雜環(huán)基，其中c1-c6烷基和c3-c6環(huán)烷基可任選地被一或多個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的氟取代；r10在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：h、c1-c3烷基和c3-c5環(huán)烷基，其中c1-c3烷基和c3-c5環(huán)烷基可任選被一或多個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的氟取代，或兩個(gè)r10與其所附接的碳連接在一起以形成c3-c5環(huán)烷基；rl選自：c1-c6烷基和c3-c6環(huán)烷基、nr11r12和其中各c1-c6烷基和c3-c6環(huán)烷基可任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的氟取代；u為n或cr13；v選自：氧、c(r34)2和nr6；r為0、1或2；q為1、2或3；r11選自：h、c1-c3烷基和c3-c5環(huán)烷基，其中c1-c3烷基和c3-c5環(huán)烷基可任選地被一或多個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的氟取代；r12選自：h、c1-c3烷基和c3-c5環(huán)烷基，其中c1-c3烷基和c3-c5環(huán)烷基可任選地被一或多個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的氟取代；r13選自：h和c1-c3烷基；r34在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：h、c1-c3烷基和c3-c5環(huán)烷基，其中c1-c3烷基和c3-c5環(huán)烷基可任選地被一或多個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的氟取代，或兩個(gè)r34與其所附接的碳連接在一起以形成c3-c6環(huán)烷基；l為-(c(r10)2)m-；h為1、2或3；m為0、1、2或3；n為2、3或4；且p為2或3；其限制條件為當(dāng)m為0時(shí)，r4為c連接至環(huán)a，當(dāng)m為1時(shí)，r4為c連接至l，且當(dāng)m為2或3時(shí)，r4為n連接或c連接至l；且其他限制條件為當(dāng)r為0且q為1時(shí)，則u不為cr13且v不為o，且當(dāng)r或q為1時(shí)，則u不為n且v不為o或nr6。

5、本文也描述一種化合物，其由以下表示：

6、

7、或其藥學(xué)上可接受的鹽、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其中：w為ch或n；x為ch或n；y為c(r33)或n；r1選自：鹵素、氰基、c1-c5烷基和c3-c5環(huán)烷基，其中c1-c5烷基和c3-c5環(huán)烷基可任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的氟取代；r2選自：鹵素、氰基、c1-c5烷基、c3-c6環(huán)烷基、c2-c5烯基、c2-c5炔基、c1-c5烷氧基和c1-c5烷氧基-c2-c5烷基，其中各c1-c5烷基、c3-c6環(huán)烷基、c2-c5烯基、c2-c5炔基和c1-c5烷氧基可任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的氟或氰基取代；r3選自：h、c1-c3烷基和c3-c5環(huán)烷基，其中c1-c3烷基和c3-c5環(huán)烷基可任選地被一或多個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的氟取代；r33選自：h、鹵素、c1-c6烷基和c1-c6烷氧基，其中c1-c6烷基和c1-c6烷氧基可任選地被一或多個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的氟取代；r4選自：b、d、nr6r9、nr6-(c(r10)2)p-nr6r9、c(o)-nr6r9、c(o)-b、c(o)-d和cn；b選自：具有至少一個(gè)氮且任選地具有另一環(huán)氮或氧的n連接雜環(huán)基、及雜芳基，其中b可任選地在一或多個(gè)可用碳上被r7取代且可任選地在可用氮上被r9取代；d選自：具有至少一個(gè)氮且任選地具有另一環(huán)氮或氧的c連接雜環(huán)基、及雜芳基，其中d可任選地在一或多個(gè)可用碳上被r7取代且可任選地在可用氮上被r9取代；r7在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：h、c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基、氰基和(c(r10)2)h-nr6r9，其中c1-c6烷基和c3-c6環(huán)烷基可任選地被一或多個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的氟取代，或兩個(gè)r7與其所附接的原子連接在一起形成橋氧基；r6選自：h、c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基、c1-c5烷氧基-c2-c5烷基、c(＝o)r5、so2r5、具有至少一個(gè)氮且任選地具有另一環(huán)氮或氧的c連接雜環(huán)基、及雜芳基，其中c1-c6烷基和c3-c6環(huán)烷基可任選地被一或多個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的氟取代；r9選自：h、c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基、c1-c5烷氧基-c2-c5烷基、c(＝o)r5、so2r5、具有至少一個(gè)氮且任選地具有另一環(huán)氮或氧的c連接雜環(huán)基、及雜芳基，其中c1-c6烷基和c3-c6環(huán)烷基可任選地被一或多個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的氟取代；r5選自：h、c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基和雜環(huán)基，其中c1-c6烷基和c3-c6環(huán)烷基可任選地被一或多個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的氟取代；r10在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：h、c1-c3烷基和c3-c5環(huán)烷基，其中c1-c3烷基和c3-c5環(huán)烷基可任選地被一或多個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的氟取代，或兩個(gè)r10與其所附接的碳連接在一起以形成c3-c5環(huán)烷基；rl選自：c1-c6烷基和c3-c6環(huán)烷基、nr11r12和其中各c1-c6烷基和c3-c6環(huán)烷基可任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的氟取代；u為n或cr13；v選自：氧、c(r34)2和nr6；r為0、1或2；q為1、2,或3；r11選自：h、c1-c3烷基和c3-c5環(huán)烷基，其中c1-c3烷基和c3-c5環(huán)烷基可任選地被一或多個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的氟取代；r12選自：h、c1-c3烷基和c3-c5環(huán)烷基，其中c1-c3烷基和c3-c5環(huán)烷基可任選地被一或多個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的氟取代；r13選自：h和c1-c3烷基；r34在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：h、c1-c3烷基和c3-c5環(huán)烷基，其中c1-c3烷基和c3-c5環(huán)烷基可任選地被一或多個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的氟取代，或兩個(gè)r34與其所附接的碳連接在一起以形成c3-c6環(huán)烷基；l為-(c(r10)2)m-；h為1、2或3；m為0、1、2或3；n為2、3或4；且p為2或3；其限制條件為x和y均不為n，當(dāng)r為0且q為1時(shí)，則u不為cr13且v不為o，且當(dāng)r或q為1時(shí)，則u不為n且v不為o或nr6。

8、在另一方面中，本文描述式id化合物

9、

10、或其藥學(xué)上可接受的鹽、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其中：

11、環(huán)dd選自：

12、

13、w為ch或n；r1選自：鹵素、氰基、c1-c5烷基和c3-c5環(huán)烷基，其中c1-c5烷基和c3-c5環(huán)烷基可任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的氟取代；r2選自：鹵素、氰基、c1-c5烷基、c3-c6環(huán)烷基、c2-c5烯基、c2-c5炔基、c1-c5烷氧基和c1-c5烷氧基-c2-c5烷基，其中各c1-c5烷基、c3-c6環(huán)烷基、c2-c5烯基、c2-c5炔基和c1-c5烷氧基可任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的氟或氰基取代；r3選自：h、c1-c3烷基和c3-c5環(huán)烷基，其中c1-c3烷基和c3-c5環(huán)烷基可任選地被一或多個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的氟取代；r4選自：b、d、nr6r9、nr6-(c(r10)2)p-nr6r9、c(o)-nr6r9、c(o)-b、c(o)-d和cn；b選自：具有至少一個(gè)氮且任選地具有另一環(huán)氮或氧的n連接雜環(huán)基、及雜芳基，其中b可任選地在一或多個(gè)可用碳上被r7取代且可任選地在可用氮上被r9取代；d選自：具有至少一個(gè)氮且任選地具有另一環(huán)氮或氧的c連接雜環(huán)基、及雜芳基，其中d可任選地在一或多個(gè)可用碳上被r7取代且可任選地在可用氮上被r9取代；r7在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：h、c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基、氰基和(c(r10)2)h-nr6r9，其中c1-c6烷基和c3-c6環(huán)烷基可任選地被一或多個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的氟取代，或兩個(gè)r7與其所附接的原子連接在一起形成橋氧基；r6選自：h、c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基、c1-c5烷氧基-c2-c5烷基、c(＝o)r5、so2r5、具有至少一個(gè)氮且任選地具有另一環(huán)氮或氧的c連接雜環(huán)基、及雜芳基，其中c1-c6烷基和c3-c6環(huán)烷基可任選地被一或多個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的氟取代；r9選自：h、c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基、c1-c5烷氧基-c2-c5烷基、c(＝o)r5、so2r5、具有至少一個(gè)氮且任選地具有另一環(huán)氮或氧的c連接雜環(huán)基、及雜芳基，其中c1-c6烷基和c3-c6環(huán)烷基可任選地被一或多個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的氟取代；r5選自：h、c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基和雜環(huán)基，其中c1-c6烷基和c3-c6環(huán)烷基可任選地被一或多個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的氟取代；r10在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：h、c1-c3烷基和c3-c5環(huán)烷基，其中c1-c3烷基和c3-c5環(huán)烷基可任選地被一或多個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的氟取代，或兩個(gè)r10與其所附接的碳連接在一起以形成c3-c5環(huán)烷基；rl選自：c1-c6烷基和c3-c6環(huán)烷基、nr11r12和其中各c1-c6烷基和c3-c6環(huán)烷基可任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的氟取代；u為n或cr13；v選自：氧、c(r34)2和nr6；r為0、1或2，q為1、2或3；r11選自：h、c1-c3烷基和c3-c5環(huán)烷基，其中c1-c3烷基和c3-c5環(huán)烷基可任選地被一或多個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的氟取代；r12選自：h、c1-c3烷基和c3-c5環(huán)烷基，其中c1-c3烷基和c3-c5環(huán)烷基可任選地被一或多個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的氟取代；r13選自：h和c1-c3烷基；r34在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：h、c1-c3烷基和c3-c5環(huán)烷基，其中c1-c3烷基和c3-c5環(huán)烷基可任選地被一或多個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的氟取代，或兩個(gè)r34與其所附接的碳連接在一起以形成c3-c6環(huán)烷基；l為-(c(r10)2)m-；h為1、2或3；m為0、1、2或3；n為2、3或4；且p為2或3；其限制條件為當(dāng)m為0時(shí)，r4為c連接至吡唑基環(huán)，當(dāng)m為1時(shí)，r4為c連接至l，且當(dāng)m為2或3時(shí)，r4為n連接或c連接至l；且其他限制條件為當(dāng)r為0且q為1時(shí)，則u不為cr13且v不為o，且當(dāng)r或q為1時(shí)，則u不為n且v不為o或nr6。