本發(fā)明屬于腫瘤靶向治療領(lǐng)域，具體涉及一類黃酮衍生物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、大量研究證明信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal?transducer?and?activatorsof?transcriptions3，stat3)的過表達(dá)和異?；罨c多種實體瘤和血液系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生發(fā)展和不良預(yù)后密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)大約70％的人類實體瘤和血液瘤中發(fā)現(xiàn)持續(xù)性的stat3活化，包括結(jié)直腸癌、肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、腎癌、卵巢癌、肝癌、胰腺癌、多發(fā)性骨髓瘤和白血病等。在正常情況下，stat3以無活性的單體形式存在于胞漿中，并存在嚴(yán)格的負(fù)反饋調(diào)控機制。當(dāng)stat3的負(fù)反饋調(diào)控機制異?；蚧蛲蛔?，可以導(dǎo)致stat3酪氨酸705和絲氨酸727位點的磷酸化水平持續(xù)升高?；罨膕tat3單體能夠通過sh2結(jié)構(gòu)域形成同源二聚體或異源二聚體進(jìn)入細(xì)胞核，通過dna結(jié)合域結(jié)合到特定的基因啟動子序列上，啟動下游基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)，其中包括與線粒體凋亡相關(guān)的bcl-2蛋白家族的bcl-2和bcl-xl，以及與細(xì)胞周期調(diào)控相關(guān)的cyclind1等一系列抗凋亡因子的表達(dá)。此外，異?；罨膕tat3也能通過誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶(mmps，尤其是mmp-1、mmp-2、mmp-9)和其他stat3靶基因的表達(dá)而促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。組成性活化的stat3也能通過下調(diào)促炎細(xì)胞因子/趨化因子(對于抗腫瘤免疫應(yīng)答必須的)和上調(diào)腫瘤/免疫抑制因子(vegf、il-10、pd1/pd-l1、cox2能夠抑制免疫反應(yīng))，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。因此，靶向stat3蛋白是有潛力的腫瘤治療治療策略。

2、黃酮類化合物是一類天然產(chǎn)物，在自然界中普遍存在，具有生理活性廣泛，毒副作用低的特點。近年來，其抗腫瘤作用得到了廣泛的關(guān)注和研究。研究結(jié)果表明，黃酮類化合物對多種常見癌癥如肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、肝癌、白血病、卵巢癌、胃癌等皆有顯著的防治效果。黃酮類化合物抗腫瘤的機制主要有:抗氧化抗自由基、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、影響細(xì)胞周期，調(diào)節(jié)免疫、抑制腫瘤新生血管、抑制環(huán)氧合酶2、抑制端粒酶活性等。雖然黃酮類化合物具有廣泛的抗癌功效，但由于這些化合物難溶于水，它們的藥理活性可能受到限制。因此通過化學(xué)修飾來改善黃酮類衍生物的藥理活性具有較大的研究意義。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一類黃酮衍生物及其制備方法和應(yīng)用。

2、基于上述目的，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案：

3、一類黃酮衍生物，結(jié)構(gòu)式如通式i所示：

4、

5、其中，x選自c、n，r1選自h、

6、上述的黃酮衍生物，具體為如下結(jié)構(gòu)的化合物：

7、

8、

9、上述的黃酮衍生物與乙酸、二氫葉酸、苯甲酸、檸檬酸、山梨酸、丙酸、草酸、富馬酸、馬來酸、鹽酸、蘋果酸、磷酸、亞硫酸、硫酸、香草酸、酒石酸、抗壞血酸、硼酸、乳酸和乙二胺四乙酸中的至少一種形成的生物學(xué)可接受的鹽。

10、上述黃酮衍生物的制備方法，合成路線如下：

11、

12、具體制備過程如下：

13、(1)將化合物1溶于甲醇和飽和氯化銨水溶液的混合溶液中，45～55℃加入fe粉，并在該溫度下攪拌反應(yīng)完全；將反應(yīng)液用硅藻土過濾，乙酸乙酯淋洗，濾液加水萃取分液，收集有機相，旋干柱層析，得到化合物2；

14、(2)將三光氣溶于二氯甲烷中，-5～5℃度下加入化合物2和diea，反應(yīng)1小時后加入化合物3然后室溫反應(yīng)完全；將反應(yīng)液直接旋干拌樣柱層析，得到化合物4；

15、(3)將化合物5和koh溶于四氫呋喃中，攪拌均勻后，然后加入化合物4，攪拌下室溫反應(yīng)完全；將反應(yīng)液用硅藻土過濾，乙酸乙酯淋洗，有機相旋干柱層析，得到化合物6；

16、(4)將化合物6、化合物7和碳酸鉀溶于dmf中，室溫攪拌反應(yīng)完全；將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，并用飽和食鹽水洗，有機相干燥旋干柱層析，得到式i化合物；

17、優(yōu)選地，步驟(1)中，化合物1和fe粉的摩爾比為1:5，乙醇和飽和氯化銨水溶液的體積比為2～3:1；步驟(2)中，三光氣、化合物2、diea和化合物3的摩爾比為1:3:4:3；步驟(3)中，化合物4、化合物5和koh的摩爾比為1:(1.1～1.5):2.0；步驟(4)中，化合物6、化合物7和碳酸鉀的摩爾比為1:(1.1～1.5):2。

18、上述的黃酮衍生物及其生物學(xué)可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物為治療stat3細(xì)胞信號傳導(dǎo)異常相關(guān)疾病的藥物。

19、進(jìn)一步地，所述治療stat3細(xì)胞信號傳導(dǎo)異常相關(guān)疾病的藥物為治療淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、白血病癌等血液科腫瘤的藥物。

20、進(jìn)一步地，所述治療stat3細(xì)胞信號傳導(dǎo)異常相關(guān)疾病的藥物為治療乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、食管癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、膀胱癌、宮頸癌、卵巢癌以及前列腺癌等實體瘤的藥物。

21、進(jìn)一步地，所述治療stat3細(xì)胞信號傳導(dǎo)異常相關(guān)疾病的藥物為治療視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤和腦膠質(zhì)瘤等中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的藥物。

22、進(jìn)一步地，所述治療stat3細(xì)胞信號傳導(dǎo)異常相關(guān)疾病的藥物為治療銀屑病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及肺部纖維化等自體免疫性疾病。

23、本發(fā)明的另一目的是提供一類具有靶向抗腫瘤活性的小分子化合物。

24、所述腫瘤具體可為stat3高表達(dá)或組成型活化的腫瘤，包括但不限于淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、宮頸癌、乳腺癌、胃癌、肺癌和胰腺癌等。

25、具體的說，本發(fā)明合成了一類具有全新結(jié)構(gòu)的黃酮衍生物rd001,rd002,rd003,rd004,rd005,rd006,rd007,rd008,rd009和rd010。通過cck法檢測此類化合物對腫瘤細(xì)胞的增殖抑制作用，并通過免疫印跡法證明其對stat3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制作用。

26、結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物rd001,rd002,rd003,rd004,rd005,rd006,rd007,rd008,rd009和rd010可以有效抑制淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、宮頸癌、乳腺癌、胃癌、肺癌和胰腺癌細(xì)胞的增殖。

27、總之，本發(fā)明提供了一種新的黃酮衍生物在腫瘤治療上的用途和潛在分子機制。

技術(shù)特征：

1.一類黃酮衍生物，其特征在于，結(jié)構(gòu)式如通式i所示：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的黃酮衍生物，其特征在于，具體為如下結(jié)構(gòu)的化合物：

3.權(quán)利要求1或2所述的黃酮衍生物與乙酸、二氫葉酸、苯甲酸、檸檬酸、山梨酸、丙酸、草酸、富馬酸、馬來酸、鹽酸、蘋果酸、磷酸、亞硫酸、硫酸、香草酸、酒石酸、抗壞血酸、硼酸、乳酸和乙二胺四乙酸中的至少一種形成的生物學(xué)可接受的鹽。

4.權(quán)利要求1或2所述黃酮衍生物的制備方法，其特征在于，合成路線如下：

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述黃酮衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，化合物1和fe粉的摩爾比為1:5，乙醇和飽和氯化銨水溶液的體積比為2～3:1；步驟(2)中，三光氣、化合物2、diea和化合物3的摩爾比為1:3:4:3；步驟(3)中，化合物4、化合物5和koh的摩爾比為1:(1.1～1.5):2.0；步驟(4)中，化合物6、化合物7和碳酸鉀的摩爾比為1:(1.1～1.5):2。

6.權(quán)利要求1至3任一項所述的黃酮衍生物及其生物學(xué)可接受的鹽在制備藥物中的用途，其特征在于，所述藥物為治療stat3細(xì)胞信號傳導(dǎo)異常相關(guān)疾病的藥物。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于，所述治療stat3細(xì)胞信號傳導(dǎo)異常相關(guān)疾病的藥物為治療血液系統(tǒng)腫瘤的藥物，所述血液系統(tǒng)腫瘤是指淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤或白血病。

8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于，所述治療stat3細(xì)胞信號傳導(dǎo)異常相關(guān)疾病的藥物為治療實體瘤的藥物，所述實體瘤是指乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、食管癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、膀胱癌、宮頸癌、卵巢癌以及前列腺癌。

9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于，所述治療stat3細(xì)胞信號傳導(dǎo)異常相關(guān)疾病的藥物為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的藥物，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤是指視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤和腦膠質(zhì)瘤。

10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于，所述治療stat3細(xì)胞信號傳導(dǎo)異常相關(guān)疾病的藥物為治療自體免疫性疾病的藥物，所述自體免疫性疾病是指銀屑病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及肺部纖維化。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開一類黃酮衍生物及其制備方法和應(yīng)用，結(jié)構(gòu)式如通式I所示：其中，X選自CH、N，R1選自H、該類化合物在低劑量下，可顯著抑制細(xì)胞信號傳導(dǎo)STAT3信號的活化。實驗結(jié)果顯示，該類化合物能顯著抑制淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、宮頸癌、乳腺癌、胃癌、肺癌和胰腺癌等多種腫瘤細(xì)胞株的增殖，可以特異抑制STAT3信號活化及下游靶基因cyclinD1的表達(dá)，表明該類化合物具有開發(fā)為STAT3信號傳導(dǎo)通路相關(guān)的靶向抗腫瘤藥物的前景。

技術(shù)研發(fā)人員：徐學(xué)軍,王學(xué)路,湯善順,楊玉坡,徐紅運,蔣建軍,王瑞嬌,徐春萍
受保護(hù)的技術(shù)使用者：河南省銳達(dá)醫(yī)藥科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/2