本發(fā)明屬于醫(yī)藥，具體涉及一類基于azd5305衍生的protac分子及其制備方法與用途。

背景技術(shù)：

1、聚(adp-核糖)聚合酶1(parp1)是一種核蛋白，主要負(fù)責(zé)生物體內(nèi)的聚adp-核糖基化修飾，可以募集眾多dna修復(fù)因子并促進(jìn)dna修復(fù)。parp1在體內(nèi)主要介導(dǎo)dna的單鏈修復(fù)，如果dna單鏈損失并沒有得到及時(shí)的修復(fù)，則會(huì)發(fā)生dna雙鏈損傷。正常細(xì)胞體內(nèi)可以通過hr重組修復(fù)dna雙鏈損傷，保證基因組的穩(wěn)定，但部分腫瘤細(xì)胞缺乏hr蛋白，抑制parp1蛋白則會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生更具有毒性的dna雙鏈損害，從而達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的，這種機(jī)制稱為合成致死。

2、自2010年以來，parp1抑制劑(parpi)得到了巨大的發(fā)展，但抑制劑仍存在一些缺陷，例如parpi的臨床毒性，這是由于parpi的捕獲機(jī)制所產(chǎn)生的(yves?pommieretal.laying?a?trap?to?kill?cancer?cells:parp?inhibitors?and?their?mechanismsof?action.sci.transl.med.8,362ps17-362ps17(2016).)，這限制了parpi在其他疾病中的臨床應(yīng)用。

3、基于parp1已經(jīng)開發(fā)了多種抑制劑，但由于parp1抑制劑的捕獲特性所具有的潛在毒性，其于臨床使用上受到了限制，且耐藥性常常會(huì)發(fā)生在臨床抑制劑的使用上，而protac分子具有催化降解的特質(zhì)，能以低劑量降解蛋白，可以克服臨床使用parp1抑制劑的耐藥性。除此之外，研究表明parp1降解劑可以抑制parp1的骨架功能和催化功能，為parp1在疾病中的機(jī)理研究提供潛在的應(yīng)用。

4、azd5305是阿斯利康新一代parp抑制劑，其結(jié)構(gòu)式如下：

5、

6、azd5305是第二代parp1抑制劑，由于其對(duì)parp1的高選擇性，可以避免對(duì)parp2的抑制所帶來的副作用，過往的parp1降解劑都是基于第一代抑制劑作為靶向彈頭，其對(duì)parp1/parp2的選擇性不佳，可能在臨床使用上帶來潛在的風(fēng)險(xiǎn)，基于第二代parp1抑制劑所設(shè)計(jì)的protac可能可以提供解決的方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、發(fā)明目的：本發(fā)明目的之一在于提供一種如通式i的基于azd5305衍生的protac分子或其藥學(xué)上可接受的鹽：

2、

3、其中，

4、l為連接子，選自c5-c12的脂肪鏈、飽和雜環(huán)或含2-4個(gè)n原子的烷基鏈；

5、d選自：

6、

7、本發(fā)明一種優(yōu)選地實(shí)施方式是，

8、l選自：

9、

10、在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于通式i化合物與下列酸形成的酸加成鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、萘磺酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、馬來酸或琥珀酸、富馬酸、水楊酸、苯基乙酸、杏仁酸；還包括通式i化合物與無機(jī)堿形成的酸式鹽。

11、本發(fā)明通式i的化合物優(yōu)選以下化合物：

12、

13、

14、本發(fā)明涉及的上述通式i化合物還可以以其鹽的形式存在，它們?cè)隗w內(nèi)轉(zhuǎn)化為通式i化合物。例如，在本發(fā)明的范圍內(nèi)，按照本領(lǐng)域已知的工藝，將本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽的形式，并且以鹽形式使用它們。

15、本發(fā)明另一目的在于提供具有通式i的化合物的制備方法，包括以下步驟：

16、

17、(1)化合物a與脂肪族鏈烴、雜芳環(huán)結(jié)構(gòu)化合物或包含2-4個(gè)n的烷基鏈化合物發(fā)生親核反應(yīng)或在縮合劑的存在下進(jìn)行縮合反應(yīng)獲得化合物b；

18、(2)化合物b經(jīng)酸水解脫去boc保護(hù)基，再在酰胺縮合劑的存在下，與化合物c發(fā)生縮合反應(yīng)生成如式i化合物。

19、其中，x選自h、o，l和d如通式i中的定義。

20、化合物c根據(jù)cn?117177972a中的方法制備。

21、本發(fā)明通式i化合物都可以用上述或類似上述的制備方法制備得到，根據(jù)取代基的不同和取代基位置的不同選用相應(yīng)的起始原料即可。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，上述路線有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容，除非另有規(guī)定，變量如同通式i中提及的一樣定義。

22、本發(fā)明另一目的在于提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包括通式i的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。

23、本發(fā)明所述藥物組合物的劑型可以為片劑、膠囊、粉劑、糖漿、液劑、懸浮劑、凍干粉針或針劑。

24、本發(fā)明的藥物組合物可以采用各種已知的方式施用，例如口服、胃腸外施用、通過吸入噴霧施用或經(jīng)由植入的貯庫(kù)施用。本發(fā)明的藥物組合物可單獨(dú)給藥也可與其他藥物聯(lián)合用藥。口服組合物可以是任何口服可接受的劑型，包含但不限于片劑、膠囊劑、粉劑、糖漿、液劑以及懸浮劑。常用的藥學(xué)上可接受的載體包括穩(wěn)定劑、稀釋劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑、抗氧化劑、粘合劑、著色劑、填充劑、乳化劑等。

25、可以改變本發(fā)明的藥物組合物中活性成分的實(shí)際劑量水平以獲得對(duì)特定患者、組合物和施用方式而言可以有效實(shí)現(xiàn)所需治療響應(yīng)、對(duì)患者無毒的活性成分的量。所選擇的的劑量水平取決于多種因素，包括所用的具體的本發(fā)明的化合物或其鹽的活性、施用途徑、施用時(shí)間、所用的具體組合物的排泄速率、治療的持續(xù)時(shí)間、與所用的具體組合物組合使用的其它藥物、化合物和/或材料、所治療的患者的年齡、性別、體重、一般健康狀況和既往病史以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中公知的類似因素。

26、本發(fā)明另一目的在于提供通式i的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備parp1降解劑中的用途。

27、本發(fā)明另一目的在于提供通式i的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療癌癥藥物中的用途。

28、所述癌癥包括但不限于三陰性乳腺癌。

29、有益效果：

30、(1)本發(fā)明基于protac技術(shù)，將azd5305與crbn配體通過linker連接，提供了一系列由azd5305衍生的protac分子，此類化合物可作為靶向parp1的降解劑，可以發(fā)揮高效的降解parp1蛋白作用，用于治療三陰性乳腺癌等癌癥。

31、(2)本發(fā)明化合物可以在mda-mb-231下顯著降解parp1蛋白的表達(dá)水平，其中化合物i-12，i-13可以在納摩爾水平降解＞85％的parp1蛋白，可以作為parp1的化學(xué)敲除工具，以及作為抗乳腺癌的候選藥物。

技術(shù)特征：

1.一種通式i的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于：所述藥學(xué)上可接受的鹽包括通式i化合物與下列酸形成的酸加成鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、萘磺酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、馬來酸或琥珀酸、富馬酸、水楊酸、苯基乙酸、杏仁酸；還包括通式i化合物與無機(jī)堿形成的酸式鹽。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于選自：

5.一種權(quán)利要求1所述的通式i化合物的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：

6.一種藥物組合物，其特征在于：包括權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于：所述藥物組合物的劑型為片劑、膠囊、粉劑、糖漿、液劑、懸浮劑、凍干粉針或針劑。

8.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物在制備parp1降解劑中的用途。

9.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物在制備治療癌癥藥物中的用途。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于：所述癌癥為三陰性乳腺癌。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一類基于AZD5305衍生的PROTAC分子及其制備方法與用途。本發(fā)明將AZD5305與CRBN配體通過linker連接，提供了一系列由AZD5305衍生的PROTAC分子，此類化合物可作為靶向PARP1的降解劑，可以發(fā)揮高效的降解PARP1蛋白作用，用于治療三陰性乳腺癌等癌癥。因此，本發(fā)明化合物能夠用于制備PARP1降解劑，能夠用于制備治療癌癥藥物。

技術(shù)研發(fā)人員：徐小為,郝海平,胡洋,陳宇凡,薛佳鈺,楊昊馳,石志明,張劉金,康瑞晨
受保護(hù)的技術(shù)使用者：中國(guó)藥科大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/23