本發(fā)明涉及醫(yī)藥，具體為一種可以抑制艱難梭菌感染的小分子。

背景技術(shù)：

1、艱難梭菌感染（cdi）是一種革蘭氏陽性菌，嚴格厭氧，可產(chǎn)芽孢，是毒素介導的腸道疾病，可引起從輕度到重度的腹瀉（即抗生素相關(guān)性腹瀉），嚴重時甚至可能導致偽膜性結(jié)腸炎，并伴有中毒性巨結(jié)腸、腸穿孔和死亡等嚴重并發(fā)癥。

2、自噬是細胞內(nèi)部的一種重要的降解和回收過程，對于維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和響應(yīng)炎癥具有重要作用。近年來，自噬通路在抗菌和抗炎研究中的作用逐漸受到關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，自噬不僅可以通過降解損傷的細胞器和蛋白質(zhì)來防止細胞損傷，還可以通過調(diào)節(jié)免疫細胞的活性來影響炎癥反應(yīng)。在腸道免疫調(diào)節(jié)中，自噬能夠幫助維持腸道屏障的完整性，防止病原體的侵入。目前，針對自噬的藥物研究正在積極進行中，旨在開發(fā)能夠有效調(diào)控自噬的治療藥物。

3、在臨床上，cdi是抗菌藥物相關(guān)性腹瀉（aad）、抗菌藥物相關(guān)性結(jié)腸炎（aac）以及假膜性腸炎（pmc）的重要致病因素。具體來說，約15%至25%的aad、50%至75%的aac以及高達95%至100%的pmc均是由cdi引起的。近年來，cdi的致病率、死亡率和治愈后的復發(fā)率均呈現(xiàn)顯著上升趨勢，且感染人群已擴展至未長期使用抗生素的兒童與青少年群體，其治療已成為臨床上的一大挑戰(zhàn)。

4、目前cdi主要通過其外毒素tcda和tcdb感染宿主，其中，tcdb是造成嚴重病理效應(yīng)的主要原因。由于艱難梭菌對大多數(shù)抗生素的固有不敏感性，cdi的治療一直缺乏特效手段。傳統(tǒng)治療方法，如甲硝唑和萬古霉素，雖為一線治療藥物，但耐藥性的頻發(fā)和對腸道菌群的負面影響，限制了其療效。

5、蓮心堿是一種雙芐基四氫異喹啉生物堿，從蓮子胚中提取，已被證明對心血管疾病具有多種保護作用，經(jīng)過發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，中藥蓮子提取物對艱難梭菌的外毒素tcdb具有顯著的抑制作用，其中蓮心堿抑制效果最為顯著。此外，蓮心堿還能夠減輕由感染引起的炎癥反應(yīng)，其機制可能涉及抑制炎癥信號通路，如nf-κb（轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族）和mapk通路，從而降低炎癥因子的產(chǎn)生，但到目前為止，對其報道多集中在藥理及提取、分析方面，目前尚未發(fā)現(xiàn)其有抑制艱難梭菌感染的作用。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為解決上述問題，本發(fā)明目的是提供一種可以抑制艱難梭菌感染的小分子，并對其抑制tcdb細胞毒性的作用進行探究，以期能夠?qū)⑦@種提取物應(yīng)用于cdi的治療之中。

2、一種可以抑制艱難梭菌感染的小分子，從白蓮子中提取出生物堿，所述生物堿為蓮心堿。

3、進一步的，所述蓮心堿的化學結(jié)構(gòu)式如式i所示：

4、

5、進一步的，所述蓮心堿通過降低tcdb誘導的細胞內(nèi)rac1糖基化作用，通過抑制自噬通路作用，降低了tcdb的毒性，最終使肌動蛋白正常聚合和解聚來達到治療艱難梭菌感染的目的。

6、一種可以抑制艱難梭菌感染的小分子的應(yīng)用，式i所示的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備治療艱難梭菌感染的藥物中的應(yīng)用。

7、進一步的，包括向個體施用治療有效量的式i的亞胺糖或其藥學上可接受的鹽，其包括例如異法戈明、諾歐霉素或其組合。

8、進一步的，所述藥物還包括藥學上可接受的輔料。

9、進一步的，所述藥物為口服制劑或注射制劑。

10、進一步的，所述口服制劑為片劑、膠囊劑或顆粒劑；所述注射制劑為注射液或粉針劑。

11、進一步的，所述藥物其由8％-92％的蓮心堿類化合物和8％-92％的藥學上可接受的輔料組成。

12、有益效果：

13、1、本發(fā)明提供了蓮心堿小分子化合物的新應(yīng)用，尤其是蓮心堿小分子化合物在對hutu和hela細胞中的tcdb抑制中的應(yīng)用。實驗表明蓮心堿可以降低tcdb誘導的細胞內(nèi)rac1糖基化作用，同時減少肌動蛋白結(jié)構(gòu)，在機制探索中，通過細胞表面結(jié)合實驗表明，在蓮心堿存在下，細胞結(jié)合的tcdb數(shù)量有所減少，這說明蓮心堿對tcdb誘導的細胞毒性有抑制作用，同時相較于傳統(tǒng)的抑制艱難梭菌感染所使用的甲硝唑和萬古霉素，其耐藥性的頻發(fā)和對腸道菌群的負面影響較小，保證了治療的療效。

14、2、蓮心堿可通過影響自噬相關(guān)基因的表達來調(diào)控自噬過程，在細胞模型中，蓮心堿能抑制自噬通路中關(guān)鍵蛋白的活性，如pi3k/akt/mtor信號通路，從而抑制自噬的發(fā)生。此外，蓮心堿還能夠通過影響自噬相關(guān)蛋白的表達，如lc3和p62，來調(diào)控自噬過程。在動物模型上蓮心堿調(diào)控自噬的作用也得到了驗證，研究表明蓮心堿能夠減輕由自噬異常引起的器官損傷。

15、3、在研究中，申請人識別到兩種小分子化合物pf-429242與u18666a，它們通過抑制srebp-2通路及膽固醇合成，對tcdb引發(fā)的細胞毒性展現(xiàn)出了抑制效果。對中藥參苓白術(shù)散中的多個組分進行分析發(fā)現(xiàn)，蓮子提取物能夠有效抑制艱難梭菌感染的關(guān)鍵致病因子tcdb的細胞毒性。進一步研究表明，在體外模型上，蓮心堿可顯著抑制艱難梭菌生長，對艱難梭菌外毒素tcdb具有明顯抑制作用。

技術(shù)特征：

1.一種可以抑制艱難梭菌感染的小分子，其特征在于，從白蓮子中提取出生物堿，所述生物堿為蓮心堿。

2.如權(quán)利要求1所述的一種可以抑制艱難梭菌感染的小分子，其特征在于，所述蓮心堿的化學結(jié)構(gòu)式如式i所示：

3.一種可以抑制艱難梭菌感染的小分子的應(yīng)用，其特征在于，式i所示的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備治療艱難梭菌感染的藥物中的應(yīng)用。

4.如權(quán)利要求4所述的一種可以抑制艱難梭菌感染的小分子的應(yīng)用，其特征在于，包括向個體施用治療有效量的式i的亞胺糖或其藥學上可接受的鹽，其包括例如異法戈明、諾歐霉素或其組合。

5.如權(quán)利要求4所述的一種可以抑制艱難梭菌感染的小分子的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物還包括藥學上可接受的輔料。

6.如權(quán)利要求4所述的一種可以抑制艱難梭菌感染的小分子的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物為口服制劑或注射制劑。

7.如權(quán)利要求7所述的一種可以抑制艱難梭菌感染的小分子的應(yīng)用，其特征在于，所述口服制劑為片劑、膠囊劑或顆粒劑；所述注射制劑為注射液或粉針劑。

8.如權(quán)利要求4所述的一種可以抑制艱難梭菌感染的小分子的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物其由8％-92％的蓮心堿類化合物和8％-92％的藥學上可接受的輔料組成。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種可以抑制艱難梭菌感染的小分子，其特征在于，從白蓮子中提取出生物堿，所述生物堿為蓮心堿。實驗表明蓮心堿是通過抑制自噬通路等作用，降低了TcdB的毒性，最終使肌動蛋白正常聚合和解聚，在機制探索中，通過細胞表面結(jié)合實驗表面，在蓮心堿存在下，細胞結(jié)合的TcdB數(shù)量有所減少，這些發(fā)現(xiàn)說明蓮心堿對TcdB誘導的細胞毒性有抑制作用，同時相較于傳統(tǒng)的抑制艱難梭菌感染所使用的甲硝唑和萬古霉素，其耐藥性的頻發(fā)和對腸道菌群的負面影響較小，保證了治療的療效。

技術(shù)研發(fā)人員：宋碩,戚景花,韓倩,安亞文,崔瀚威
受保護的技術(shù)使用者：深圳市薩米醫(yī)療中心
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/23