本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體是涉及了一種色氨酸衍生物的制備方法。

背景技術(shù)：

1、在多肽合成領(lǐng)域中，多肽的人工合成是由不同的氨基酸按照一定的順序控制合成，保護(hù)氨基酸是構(gòu)成目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)片段，是關(guān)鍵起始物料。其難點(diǎn)就在于氨基酸的功能基團(tuán)易于接肽反應(yīng)的試劑發(fā)生作用，從而引起副產(chǎn)品增多，合成效率低下等現(xiàn)象。

2、目前放大生產(chǎn)側(cè)鏈氨基保護(hù)的氨基酸的技術(shù)為：氨基酸和金屬離子化合物，比如硫酸銅、硫化銅、堿式碳酸銅等，用水溶解后，加熱形成氨基酸的金屬離子螯合物。然后抽濾出多余的金屬離子化合物，用氨基酸的金屬離子螯合物水溶液上保護(hù)基后，形成保護(hù)氨基酸的金屬離子螯合物。再甩慮、純化保護(hù)氨基酸的金屬離子螯合物，然后再用edta.2na+脫銅，多次脫銅后甩慮得到目標(biāo)產(chǎn)物。

3、傳統(tǒng)生產(chǎn)技術(shù)看似簡(jiǎn)單，實(shí)則操作復(fù)雜，特別是分離出保護(hù)氨基酸的金屬離子螯合物的步驟特別難，且容易出現(xiàn)雜質(zhì)，導(dǎo)致最終產(chǎn)品不純。而且傳統(tǒng)工藝產(chǎn)生重金屬離子廢水很多，非常難處理，再生產(chǎn)上成本較高。在當(dāng)前環(huán)保壓力非常大的情況下，不利于國(guó)家綠色生產(chǎn)的宗旨。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為了解決現(xiàn)有技術(shù)制備色氨酸衍生物的生產(chǎn)成本高、生產(chǎn)效益低的技術(shù)問(wèn)題，也為了在生產(chǎn)過(guò)程中，減小對(duì)環(huán)境的污染、危害的環(huán)保問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種色氨酸酸衍生物的制備方法。

2、本發(fā)明提供了一種色氨酸衍生物，其結(jié)構(gòu)式如式i所示。

3、

4、其中r表示氨基的保護(hù)基團(tuán)

5、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述r表示為boc丶fmoc丶cbz。

6、本發(fā)明提供了一種色氨酸衍生物的制備方法，其合成路線為：

7、

8、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述一種色氨酸衍生物的制備方法，其特征在于，制備包括以下步驟：

9、步驟a:將boc-l-色氨酸甲酯化合物1溶于反應(yīng)溶液，在nah作用下與ch3i進(jìn)行甲基化反應(yīng)，得到化合物2。

10、步驟b:將化合物2溶于反應(yīng)溶液，在氫氧化鈉堿性條件下發(fā)生皂化反應(yīng)，得到化合物3。

11、步驟c:將化合物3溶于反應(yīng)溶液，在鹽酸酸性條件下脫boc，得到化合物4。

12、步驟d:將化合物4溶于反應(yīng)溶液，在堿性條件下上保護(hù)基團(tuán)，得到化合物5。

13、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述步驟a中氨基酸側(cè)鏈上甲基，所用反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，nah的用量是化合物1的1.1-1.2當(dāng)量，ch3i的用量是化合物1的1.1-1.2倍當(dāng)量。

14、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述步驟b中對(duì)甲酯進(jìn)行皂化，所用的反應(yīng)溶劑為水和四氫呋喃的混合溶劑，氫氧化鈉的用量是化合物2的同等當(dāng)量。

15、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述步驟c中脫掉化合物2的boc保護(hù)基團(tuán)，所用的反應(yīng)溶劑為乙酸乙酯和水的混合溶劑，鹽酸的用量是化合物3的兩倍當(dāng)量。

16、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述步驟d中上?；鶊F(tuán)，所用的反應(yīng)溶劑為乙酸乙酯和水的混合溶劑，保護(hù)試劑的用量是化合物4的1.1-1.2倍當(dāng)量。

17、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：

18、1.本發(fā)明以boc-l-色氨酸甲酯為原料，側(cè)鏈伯胺通過(guò)步驟a成功引入甲基，避免了主鏈副反應(yīng)的發(fā)生，緊接著通過(guò)步驟b、步驟c、步驟d制備了含量99％以上的色氨酸衍生物，收率高，生產(chǎn)成本較低。

19、2.本發(fā)明的工藝過(guò)程不涉及重金屬離子，對(duì)環(huán)境友好，工藝過(guò)程不涉及處理繁瑣的情況，操作簡(jiǎn)單，更安全有效。

技術(shù)特征：

1.一種色氨酸衍生物，其結(jié)構(gòu)如式i所示：

2.權(quán)利要求1所述一種色氨酸衍生物，其特征在于：r表示為boc丶fmoc丶cbz。

3.一種如權(quán)利要求1和2所述的一種色氨酸衍生物的制備方法，其特征在于，合成路線為：

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述一種色氨酸衍生物的制備方法，其特征在于，制備包括以下步驟：

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述一種色氨酸衍生物的制備方法，其特征在于：所述步驟a中所用反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，nah的用量是化合物1的1.1-1.2倍當(dāng)量，ch3i的用量是化合物1的1.1-1.2倍當(dāng)量。

6.根據(jù)權(quán)利要求4所述一種色氨酸衍生物的制備方法，其特征在于：所述步驟b中進(jìn)行皂化所用的反應(yīng)溶劑為水和四氫呋喃的混合溶劑，氫氧化鈉的用量是化合物2的同等當(dāng)量。

7.根據(jù)權(quán)利要求4所述一種色氨酸衍生物的制備方法，其特征在于：所述步驟c中脫掉化合物2的boc保護(hù)基團(tuán)所用的反應(yīng)溶劑為乙酸乙酯和水的混合溶劑，鹽酸的用量是化合物3的兩倍當(dāng)量。

8.根據(jù)權(quán)利要求4所述一種色氨酸衍生物的制備方法，其特征在于：所述步驟d中上保護(hù)基團(tuán)所用的反應(yīng)溶劑為乙酸乙酯和水的混合溶劑，保護(hù)試劑的用量是化合物4的1.1-1.2倍當(dāng)量。

9.根據(jù)權(quán)利要求4一種色氨酸衍生物的制備方法，其特征在于：所述步驟a-d的反應(yīng)溫度為0-80℃。

技術(shù)總結(jié)
本申請(qǐng)公開(kāi)了一種色氨酸衍生物的制備方法，涉及醫(yī)藥化工領(lǐng)域。包括以下步驟：以Boc?L?色氨酸甲酯為原料，通過(guò)碘甲烷引入甲基，生成Boc?L?色氨酸(1?Me)甲酯；Boc?L?色氨酸(1?Me)甲酯在堿性條件下脫甲酯，生成Boc?L?色氨酸(1?Me)；Boc?L?色氨酸(1?Me)在酸性條件下脫Boc，生成L?色氨酸(1?Me)；L?色氨酸(1?Me)氨基上保護(hù)基團(tuán)，生成氨基保護(hù)的L?色氨酸(1?Me)；該路線方式避免了色氨酸主鏈氨基或者羧基被保護(hù)的副反應(yīng)發(fā)生，收率高，反應(yīng)溫度較為簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本較低，簡(jiǎn)化了精制過(guò)程，還提高了收率，生產(chǎn)效益更高。

技術(shù)研發(fā)人員：楊朝雪,江道斌
受保護(hù)的技術(shù)使用者：四川鴻日醫(yī)藥科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/9