本發(fā)明涉及醫(yī)藥，具體涉及苯并[b]氧雜環(huán)庚烷類化合物及其醫(yī)藥用途，特別涉及在制備治療前列腺癌藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、前列腺癌是發(fā)生于全球男性中最常見的惡性腫瘤之一，對(duì)人類健康構(gòu)成重大威脅并危及人類生命。由于前列腺癌癥細(xì)胞的增殖依賴于雄激素，雄激素剝奪療法成為臨床實(shí)踐中的主要治療方法以及前列腺癌患者的全身性治療基礎(chǔ)。通過手術(shù)去勢(shì)或藥物去勢(shì)，降低患者體內(nèi)的雄激素水平，可以顯著控制腫瘤進(jìn)展，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。然而，長(zhǎng)期的雄激素剝奪治療會(huì)導(dǎo)致疾病發(fā)展成為去勢(shì)抵抗性前列腺癌，產(chǎn)生更強(qiáng)的侵略性與致命性，嚴(yán)重降低了患者的生存率。

2、鑒于雄激素在前列腺癌發(fā)生與進(jìn)展中的重要性，雄激素受體(androgenreceptor，ar)拮抗劑在臨床上被廣泛用于前列腺癌、去勢(shì)抵抗前列腺癌在內(nèi)的治療。ar作為前列腺癌治療中的重要靶點(diǎn)，其結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制得以被廣泛研究。ar屬于核受體家族中類固醇受體家族的一員，作為轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮活性。當(dāng)ar與睪酮(t)和雙氫睪酮(dht)等雄激素結(jié)合激活時(shí)，ar會(huì)招募輔激活子、形成同源二聚體并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，通過識(shí)別雄激素反應(yīng)元件調(diào)節(jié)下游基因的表達(dá)，如前列腺特異性抗原(psa)和跨膜絲氨酸蛋白酶2(tmprss2)等。正常情況下雄激素受體信號(hào)通路促進(jìn)前列腺上皮細(xì)胞的分化，而異常的信號(hào)通路則會(huì)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、存活、增殖，從而使得腫瘤惡化。

3、雄激素受體由四個(gè)主要成分組成：n端結(jié)構(gòu)域、dna結(jié)合域、鉸鏈區(qū)和配體結(jié)合域(ligand?binding?domain，lbd)。雄激素通過lbd處的配體結(jié)合袋(lbp)與ar結(jié)合。目前臨床使用的ar拮抗劑均通過作用于該位點(diǎn)與雄激素競(jìng)爭(zhēng)配體結(jié)合口袋發(fā)揮活性。例如第一代非甾體ar拮抗劑氟他胺和比卡魯胺，第二代拮抗劑恩雜魯胺和達(dá)洛魯胺等。然而，長(zhǎng)期使用第一、二代ar拮抗劑不可避免地導(dǎo)致耐藥突變的出現(xiàn)，導(dǎo)致治療失敗。其中，w742l/c或t878a/s導(dǎo)致比卡魯胺從拮抗劑轉(zhuǎn)變?yōu)椴糠旨?dòng)劑或激動(dòng)劑。f877l突變導(dǎo)致恩雜魯胺變?yōu)榧?dòng)劑，大大降低藥物的臨床效益。

4、因此，設(shè)計(jì)與發(fā)現(xiàn)作用于其他結(jié)構(gòu)域、且結(jié)構(gòu)新穎的ar拮抗劑，有助于克服前列腺癌臨床治療中出現(xiàn)的耐藥問題，避免交叉耐藥導(dǎo)致的治療失效，增加臨床治療中患者的用藥選擇與治療效益。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種具有雄激素受體拮抗活性的新型化合物，將其應(yīng)用到制備治療雄激素受體介導(dǎo)的疾病如前列腺癌的藥物中。

2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明提供了一種苯并[b]氧雜環(huán)庚烷類化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物具有結(jié)構(gòu)通式如式(ⅰ)所示的結(jié)構(gòu)：

4、

5、其中，r1選自氫、氯、溴；

6、r2選自氯、

7、

8、優(yōu)選的，所述化合物的結(jié)構(gòu)式如表1中任一所示。

9、表1

10、

11、本發(fā)明中，所述藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于有機(jī)酸鹽、無機(jī)酸鹽、有機(jī)堿鹽、無機(jī)堿鹽；所述的有機(jī)酸鹽包括但不限于草酸鹽、乳酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、蘋果酸鹽、枸掾酸鹽、富馬酸鹽、樟腦磺酸鹽、甲磺酸鹽；所述的無機(jī)酸鹽包括但不限于硝酸鹽、硫酸鹽、氫鹵酸鹽、磷酸鹽；所述的有機(jī)堿鹽包括但不限于甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、三乙胺、叔丁胺；所述的無機(jī)堿鹽包括但不限于氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰。

12、本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)，所述苯并[b]氧雜環(huán)庚烷類化合物對(duì)雄激素受體具有明顯的拮抗活性，與雄激素受體配體結(jié)合域穩(wěn)定結(jié)合，在體內(nèi)外的生物學(xué)評(píng)價(jià)中均展現(xiàn)出較好的生物學(xué)活性。因此，該類化合物可應(yīng)用到雄激素受體異常表達(dá)或者突變相關(guān)的腫瘤治療當(dāng)中。

13、具體的，本發(fā)明提供了所述的苯并[b]氧雜環(huán)庚烷類化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其立體異構(gòu)體，或其前藥分子，或其氘代物在制備雄激素受體拮抗劑中的應(yīng)用。

14、本發(fā)明還提供了所述的苯并[b]氧雜環(huán)庚烷類化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其立體異構(gòu)體，或其前藥分子，或其氘代物在制備雄激素受體核轉(zhuǎn)位抑制劑或雄激素受體二聚化抑制劑中的應(yīng)用。研究表明，所述化合物能夠有效抑制雄激素受體被激活轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核中；可有效抑制雄激素受體二聚化形成。

15、本發(fā)明還提供了所述的苯并[b]氧雜環(huán)庚烷類化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其立體異構(gòu)體，或其前藥分子，或其氘代物在治療前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌的藥物中的應(yīng)用。所述前列腺癌還包括但不限于轉(zhuǎn)移性前列腺癌、去勢(shì)抵抗性前列腺癌。值得注意的是，所述化合物的制藥用途并不局限于上述腫瘤的藥物制備。

16、所述藥物的治療機(jī)制包括：其有效成分苯并[b]氧雜環(huán)庚烷類化合物通過拮抗雄激素受體活性抑制腫瘤細(xì)胞增殖。

17、進(jìn)一步的，所述前列腺癌包括arf877l/t878a突變型前列腺癌或arw742c突變型前列腺癌。研究表明，本發(fā)明提供的苯并[b]氧雜環(huán)庚烷類化合物對(duì)雄激素受體(ar)的配體結(jié)合域(lbd)存在基因突變?nèi)鏵877l和t878a、w742c等的耐藥型前列腺癌也展現(xiàn)出優(yōu)秀的拮抗活性。

18、本發(fā)明還提供了一種用于治療雄激素受體異常表達(dá)或突變相關(guān)腫瘤的藥物組合物，包括有效劑量的所述的苯并[b]氧雜環(huán)庚烷類化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其立體異構(gòu)體，或其前藥分子，或其氘代物，以及藥學(xué)上可接受的載體。

19、所述載體為藥學(xué)領(lǐng)域常用賦形劑、填充劑、崩解劑、稀釋劑、表面活性劑、吸收促進(jìn)劑、吸附載體、粘合劑、潤(rùn)滑劑、濕潤(rùn)劑香味劑、甜味劑等。本發(fā)明藥物制劑可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)方法制備，包括但不限于膠囊劑、散劑、片劑、顆粒劑、丸劑、注射劑、糖漿劑、口服液、吸入劑、軟膏劑、栓劑或貼劑。

20、本發(fā)明具備的有益效果：

21、本發(fā)明提供了一類新型的苯并[b]氧雜環(huán)庚烷類化合物，該類化合物具有優(yōu)異的雄激素受體拮抗活性，可以有效抑制ar信號(hào)通路、抑制ar核轉(zhuǎn)位、二聚化等方式而發(fā)揮拮抗雄激素受體的作用，進(jìn)而有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，對(duì)于臨床中發(fā)現(xiàn)的ar耐藥突變體保持拮抗活性，且對(duì)正常細(xì)胞毒副作用小。因此，該類化合物可應(yīng)用到雄激素受體異常表達(dá)或突變相關(guān)的腫瘤治療當(dāng)中，包括但不限于治療前列腺癌、轉(zhuǎn)移性前列腺癌，去勢(shì)抵抗性前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌等。

技術(shù)特征：

1.結(jié)構(gòu)通式如式(ⅰ)所示的苯并[b]氧雜環(huán)庚烷類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

2.如權(quán)利要求1所述的苯并[b]氧雜環(huán)庚烷類化合物，其特征在于，所述化合物的結(jié)構(gòu)式如式(1)～(16)任一所示，

3.如權(quán)利要求1或2所述的苯并[b]氧雜環(huán)庚烷類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的鹽包括有機(jī)酸鹽、無機(jī)酸鹽、有機(jī)堿鹽、無機(jī)堿鹽；所述的有機(jī)酸鹽包括草酸鹽、乳酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、蘋果酸鹽、枸掾酸鹽、富馬酸鹽、樟腦磺酸鹽、甲磺酸鹽；所述的無機(jī)酸鹽包括硝酸鹽、硫酸鹽、氫鹵酸鹽、磷酸鹽；所述的有機(jī)堿鹽包括甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、三乙胺、叔丁胺；所述的無機(jī)堿鹽包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰。

4.如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的苯并[b]氧雜環(huán)庚烷類化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其立體異構(gòu)體，或其前藥分子，或其氘代物在制備雄激素受體拮抗劑中的應(yīng)用。

5.如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的苯并[b]氧雜環(huán)庚烷類化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其立體異構(gòu)體，或其前藥分子，或其氘代物在制備雄激素受體核轉(zhuǎn)位抑制劑或雄激素受體二聚化抑制劑中的應(yīng)用。

6.如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的苯并[b]氧雜環(huán)庚烷類化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其立體異構(gòu)體，或其前藥分子，或其氘代物在治療前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌的藥物中的應(yīng)用。

7.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，所述前列腺癌包括arf877l/t878a突變型前列腺癌或arw742c突變型前列腺癌。

8.一種藥物組合物，其特征在于，包括有效劑量的如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的苯并[b]氧雜環(huán)庚烷類化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其立體異構(gòu)體，或其前藥分子，或其氘代物，以及藥學(xué)上可接受的載體。

9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物的制劑形式為膠囊劑、散劑、片劑、顆粒劑、丸劑、注射劑、糖漿劑、口服液、吸入劑、軟膏劑、栓劑或貼劑。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了苯并[b]氧雜環(huán)庚烷類化合物及其應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。所述化合物的結(jié)構(gòu)通式如式(Ⅰ)所示，該類化合物具有高效的雄激素受體拮抗活性，有效抑制雄激素誘導(dǎo)的雄激素受體下游信號(hào)轉(zhuǎn)錄。在蛋白水平、細(xì)胞水平、動(dòng)物水平均展現(xiàn)了良好的生物學(xué)活性的同時(shí)具有較好的安全性。因此，可以將其應(yīng)用于治療雄激素受體異常表達(dá)的腫瘤等疾病，包括但不限于前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌的藥物制備中。

技術(shù)研發(fā)人員：李丹,盛榮,侯廷軍,廖佳寧,廖金標(biāo),胡陳嫻
受保護(hù)的技術(shù)使用者：浙江大學(xué)金華研究院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6