本發(fā)明屬于醫(yī)藥，涉及一種含雙鍵結構的唑類衍生物及其及醫(yī)藥應用。

背景技術：

1、當前真菌感染的治療面臨很多挑戰(zhàn)，侵襲性真菌感染(ifis)的發(fā)病率和死亡率逐年上升，抗真菌藥物的耐藥性日漸嚴重，以及抗真菌治療療程長以及抗真菌藥物的安全性及藥物相互作用等問題，亟需新型的抗真菌藥物出現(xiàn)。唑類抗真菌藥物已廣泛應用于臨床，在抗深部真菌感染方面有重要價值。唑類藥物是細胞色素p450-14α-demethylase(cyp51)抑制劑，其作用機制是抑制真菌細胞膜上麥角甾醇的生物合成，從而導致真菌細胞死亡。

2、據(jù)報道，cyp51活性位點有三個不同的部分：(a)唑環(huán)(與cyp51的血紅素鐵配位)；(b)疏水通道?。?c)另一個狹窄的疏水通道ⅱ(底物進入通道)。在本發(fā)明中，設計了一系列含有雙鍵結構的唑類衍生物，化合物的側鏈能夠更充分地占據(jù)疏水片段ⅱ，以期能夠得到具有抗耐藥活性的cyp51抑制劑，同時具有更穩(wěn)定的藥代動力學性質和低毒性，治療侵襲性真菌感染。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于設計與合成含雙鍵結構的唑類衍生物及其制備方法及醫(yī)藥應用。

2、為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用技術方案為：

3、一種含雙鍵結構的唑類衍生物，其特征在于：化合物如通式(1)所示

4、

5、通式中：

6、x和y可相同或不同的選自n或ch；

7、r1，r2可相同或不同的選自h、鹵素、氰基、硝基、羥基、

8、未取代或被至少一個下述基團取代的c1-c6烷基、c3-c8環(huán)烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c2-c6烯氧基、c2-c6炔氧基，下述基團可相同或不同的選自鹵素、羥基、氰基、硝基或氨基；

9、未取代或如下述基團取代的氨基，如下述基團選自c1-c6烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6羥基烷基、c1-c6烷氧基烷基、c1-c6氰基烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷基磺酰基、c1-c6烷基羰基、c2-c6烯基羰基或c2-c6炔基羰基；

10、未取代或下述基團取代的硫酰胺基或酰胺基，其中取代硫酰胺基或酰胺基中所述氨基的下述基團選自c1-c6烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6羥基烷基、c1-c6烷氧基烷基、c1-c6氰基烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷基磺酰基、c1-c6烷基羰基、c2-c6烯基羰基或c2-c6炔基羰基；

11、r3選自h、未取代或被至少一個下述基團取代的c1-c6烷基、c3-c8環(huán)烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c2-c6烯氧基、c2-c6炔氧基，下述基團可相同或不同的選自鹵素、羥基、氰基、硝基或氨基；

12、未取代或被至少一個下述基團取代的苯基、聯(lián)苯基、萘基、芐基、吡啶環(huán)、吡唑環(huán)、吡咯環(huán)、嘧啶環(huán)、喹啉環(huán)、咪唑環(huán)、嗎啉環(huán)、哌嗪環(huán)、噠嗪環(huán)、吡嗪環(huán)、哌啶環(huán)、噻吩環(huán)、吡喃環(huán)、吲哚環(huán)、呋喃環(huán)，下述基團可相同或不同的選自羥基、羥甲基、巰基、氨基、硫酰胺基、羧基、酯基、氰基、硝基、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷氨基、c3-c7環(huán)烷基、芐氧羰基、c1-c6鹵代烷基；

13、或，通式(1)所示化合物的光學異構體，非對映異構體。

14、優(yōu)先，所述的化合物，通式中：

15、x和y可相同或不同的選自n或ch；

16、r1，r2可相同或不同的選自h、鹵素、氰基、硝基、羥基、

17、未取代或被至少一個下述基團取代的c1-c6烷基、c3-c8環(huán)烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c2-c6烯氧基、c2-c6炔氧基，下述基團可相同或不同的選自鹵素、羥基、氰基、硝基和氨基；

18、r3選自h、未取代或被至少一個下述基團取代的c1-c6烷基、c3-c8環(huán)烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c2-c6烯氧基、c2-c6炔氧基，下述基團可相同或不同的選自鹵素、羥基、氰基、硝基或氨基；

19、未取代或被至少一個下述基團取代的苯基、吡啶環(huán)、吡唑環(huán)、吡咯環(huán)、嘧啶環(huán)、咪唑環(huán)、哌啶環(huán)、噻吩環(huán)、吡喃環(huán)、吲哚環(huán)、呋喃環(huán)，下述基團可相同或不同的選自氰基、硝基、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷氨基、c3-c7環(huán)烷基、芐氧羰基、c1-c6鹵代烷基；

20、或，通式(1)所示化合物的光學異構體，非對映異構體。

21、進一步優(yōu)選，所述的化合物，通式中：

22、x和y可相同或不同的選自n或ch；

23、r1，r2可相同或不同的選自h、鹵素、氰基、硝基、羥基，未取代或被至少一個下述基團取代的c1-c4烷基、c1-c4烷氧基，下述基團可相同或不同的選自鹵素、羥基、氰基、硝基和氨基；

24、r3選自h、未取代或被至少一個下述基團取代的c1-c6烷基、c3-c8環(huán)烷基，下述基團可相同或不同的選自鹵素、硝基和氨基；未取代或被至少一個下述基團取代的苯基、吡咯環(huán)、噻吩環(huán)、吡喃環(huán)、呋喃環(huán)，下述基團可相同或不同的選自氰基、硝基、鹵素、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c3-c7環(huán)烷基、c1-c6鹵代烷基；

25、或，通式(1)所示化合物的光學異構體，非對映異構體。

26、再進一步的優(yōu)選，所述的化合物，通式中：

27、x和y可相同或不同的選自n或ch；

28、r1，r2可相同或不同的選自氫原子、鹵素、氰基、硝基、羥基，c1-4烷基、c1-4烷氧基；

29、r3選自氫原子；c1-c6烷基、c3-c8環(huán)烷基；未取代或被至少一個下述基團取代的苯基、吡咯環(huán)、噻吩環(huán)、吡喃環(huán)、呋喃環(huán)，下述基團可相同或不同的選自鹵素、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c6鹵代烷基；

30、或，通式(1)所示化合物的光學異構體，非對映異構體。

31、在更進一步優(yōu)選，所述的化合物，通式中：

32、x和y可相同或不同的選自n或ch；

33、r1，r2可相同或不同的選自h、鹵素、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基；

34、r3選自h、c3-c5環(huán)烷基；未取代或被至少一個下述基團取代的苯基、吡咯環(huán)、噻吩環(huán)、吡喃環(huán)、呋喃環(huán)，下述基團可相同或不同的選自鹵素、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、三氟甲基；

35、或，通式(1)所示化合物的光學異構體，非對映異構體。

36、最優(yōu)選，所述的化合物為下述d01-d20化合物及其光學異構體，非對映異構體；

37、

38、一種藥物組合物，組合物包含所述通式(1)所示的化合物及其光學活性體，非對映異構體和藥學上可接受的載體。

39、一種化合物和組合物的應用，所述通式(1)所示化合物及其光學活性體，非對映異構體或所述組合物在制備抑制cyp51藥物中的應用。

40、所述通式(1)所示化合物及其光學活性體，非對映異構體或所述組合物在制備抗真菌藥物中的應用。

41、本發(fā)明所具有的優(yōu)點：

42、本發(fā)明設計的得到的含雙鍵的唑類衍生物，對氟康唑敏感菌和氟康唑耐藥菌均具有強效的抗耐藥活性，同時化合物具有良好的肝微粒體穩(wěn)定性，在作為抗真菌藥物方面具有潛在應用。