本發(fā)明屬于氘代化合物合成領(lǐng)域，具體涉及一種無(wú)氫條件下氘代咔唑的制備方法。

背景技術(shù)：

1、氘是氫同位素的一種，由一個(gè)中子及一個(gè)質(zhì)子組成。由于質(zhì)量效應(yīng)的影響，碳氘鍵比碳?xì)滏I具有更短的鍵長(zhǎng)，更高的鍵能。因此，氘代化合物被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥，環(huán)境分析檢測(cè)及開(kāi)發(fā)新材料等領(lǐng)域。在醫(yī)藥領(lǐng)域，通過(guò)將藥物分子特定代謝部位的一個(gè)或多個(gè)碳?xì)滏I(c-h)用碳氘鍵(c-d)替代，可以延長(zhǎng)藥物代謝循環(huán)、減少有毒代謝物的產(chǎn)生，從而降低給藥劑量、提高安全性以及獲得更佳的療效。2017年，全球首例氘代藥物austedo獲得美國(guó)食品藥品管理局(fda)的批準(zhǔn)上市，同時(shí)還有多個(gè)氘代藥物處于臨床ⅲ期硏究，這標(biāo)志著fda承認(rèn)了氘在藥物設(shè)計(jì)中有別于普通氫元素的作用。在新材料開(kāi)發(fā)領(lǐng)域，以“deuterium?andoled”為關(guān)鍵詞在scifinder上搜索文獻(xiàn)，可以查到90篇相關(guān)專利，這說(shuō)明氘代材料在有機(jī)發(fā)光領(lǐng)域具有重要應(yīng)用。通過(guò)向光電材料中引入氘原子，可以調(diào)節(jié)光電材料的結(jié)晶形態(tài)，從而改變光電材料的光電性質(zhì)。更重要的是，通過(guò)引入氘原子，可以提高光電材料自身的穩(wěn)定性，從而得到更穩(wěn)定的光電器件。綜上所述，氘代化合物有別于非氘代化合物的特殊性質(zhì)決定了其特殊的應(yīng)用價(jià)值，目前，對(duì)具有特殊結(jié)構(gòu)的氘代化合物的需求越來(lái)越高，開(kāi)發(fā)新的方法合成氘代化合物勢(shì)在必行。

2、非活性碳?xì)滏I的直接轉(zhuǎn)化是制備功能性材料的一種有效而清潔的方法。以c-h活化為基礎(chǔ)的h-d交換反應(yīng)也提供了有價(jià)值的氘標(biāo)記產(chǎn)物，在科學(xué)領(lǐng)域得到廣泛的應(yīng)用。含氮雜環(huán)類藥物在美國(guó)fda最常批準(zhǔn)的小分子藥物中名列前茅。例如，煙酸和煙酰胺是常見(jiàn)的維生素結(jié)構(gòu).。在雜環(huán)化合物，咔唑在藥物開(kāi)發(fā)、生物活性天然產(chǎn)物和材料科學(xué)中經(jīng)常遇到，同時(shí)也主要用于染料、化學(xué)試劑、炸藥、殺蟲(chóng)劑、潤(rùn)滑劑、橡膠抗氧劑等的制造，氘代咔唑的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。因此針對(duì)咔唑開(kāi)發(fā)有效的氫同位素標(biāo)記方法，是至關(guān)重要的。

3、針對(duì)以咔唑?yàn)榇砗s環(huán)結(jié)構(gòu)的氫同位素標(biāo)記方法在過(guò)去的幾十年里得到了廣泛的研究。其中，相比于傳統(tǒng)的多步合成方法，金屬介導(dǎo)的氫同位素交換允許化合物的后期標(biāo)記，在時(shí)間和成本上更有優(yōu)勢(shì)。

4、均相催化允許在溫和的條件下以高選擇性氘標(biāo)記分子，例如chirik團(tuán)隊(duì)(j.am.chem.soc.2019,141,5034–5044)使用高效的α-二亞胺鎳配合物，實(shí)現(xiàn)了n-雜環(huán)的氘化.但均相催化過(guò)程往往需要使用昂貴的配體，且反應(yīng)產(chǎn)物分離困難，降低了反應(yīng)過(guò)程的經(jīng)濟(jì)可行性。

5、另一方面，多相催化具有在可以獲得高同位素?fù)饺氲耐瑫r(shí)具備催化劑容易制備和分離回收的優(yōu)點(diǎn)，在h/d交換中也得到了廣泛的應(yīng)用。sajiki和同事(heterocycles,vol.66,2005)利用pd/c-d2o-h2體系對(duì)核苷進(jìn)行氘標(biāo)記，但氫氣氣氛條件可能會(huì)導(dǎo)致不期望的副反應(yīng)，比如加氫反應(yīng)。

6、盡管取得了這些顯著的進(jìn)展，但開(kāi)發(fā)針對(duì)咔唑的具有高效便捷的hie過(guò)程仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。

7、同時(shí)從實(shí)際合成的規(guī)模的角度來(lái)看，使用具有可燃性的氫氣是有問(wèn)題的，并且在氘過(guò)程中sp2構(gòu)型的雜環(huán)結(jié)構(gòu)還可能發(fā)生不希望的加氫反應(yīng)。本專利提出了咔唑在不添加h2的情況下進(jìn)行簡(jiǎn)單、溫和的h-d交換反應(yīng)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)上述問(wèn)題情況，本發(fā)明提供一種效率好、產(chǎn)率高、無(wú)副產(chǎn)物的無(wú)氫條件下氘代咔唑的制備方法，使的咔唑在不添加h2的情況下進(jìn)行簡(jiǎn)單、溫和的h-d交換反應(yīng)，解決現(xiàn)有技術(shù)存在的上述技術(shù)問(wèn)題。

2、為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案為：

3、一種無(wú)氫條件下氘代咔唑的制備方法，其特征在于，包括如下工藝：將咔唑、催化劑和氘水混合，在惰性氣體環(huán)境中加熱反應(yīng)，反應(yīng)溫度是70℃～140℃，反應(yīng)時(shí)間是12-48小時(shí)，反應(yīng)完成后將混合液過(guò)濾得到氘水和產(chǎn)物的混合物，加入有機(jī)萃取劑進(jìn)行萃取分液，收集有機(jī)相即得到產(chǎn)物氘代咔唑，其反應(yīng)式如下：

4、

5、其中所述催化劑是以伽馬型氧化鋁為載體，活性組分是貴金屬合金pt-ru，貴金屬pt的質(zhì)量是氧化鋁質(zhì)量的1-30％，pt與ru的質(zhì)量比是1:0.01-0.5。

6、進(jìn)一步地，本發(fā)明催化劑中，貴金屬pt的質(zhì)量是氧化鋁質(zhì)量的8-12％，優(yōu)選為10％，pt與ru的質(zhì)量比是1:0.1-0.2。

7、進(jìn)一步地，本發(fā)明所述催化劑的制備方法包括以下步驟：

8、1)以擬薄水鋁石為原料，將擬薄水鋁石在300℃-800℃溫度下加熱4-8h，得到伽馬型的氧化鋁粉末；

9、2)將步驟1)的氧化鋁粉末加入至乙二醇中，充分?jǐn)嚢杈鶆?，形成穩(wěn)定的含氧化鋁的膠體溶液；

10、3)將pt源溶液與ru源溶液依次滴加至步驟2)所得膠體溶液中，加堿ph至10±0.5，在常溫下充分?jǐn)嚢瑁?/p>

11、4)步驟3)所得混合液在惰性氣體條件下，在80-160℃加熱溫度下充分?jǐn)嚢?-6h，后續(xù)進(jìn)行抽濾洗滌烘干，即制得所述催化劑。

12、進(jìn)一步地，步驟1)中，加熱溫度為400-500℃，加熱時(shí)間5-6小時(shí)。

13、進(jìn)一步地，步驟2)中，乙二醇與氧化鋁固體粉末的投料比為0.1-1ml：1mg，優(yōu)選為0.4-0.5ml：1mg。

14、進(jìn)一步地，步驟4)中，加熱溫度是140-150℃，攪拌時(shí)間是4-5h。

15、進(jìn)一步地，所述惰性氣體環(huán)境為氬氣，反應(yīng)溫度為70℃～100℃，反應(yīng)時(shí)間為12～24小時(shí)。

16、進(jìn)一步地，所述催化劑和所述咔唑的質(zhì)量比為0.5-1.3:1，所述咔唑與所述氘水的質(zhì)量體積比為1mg：0.1～0.4ml，優(yōu)選為1mg：0.15-0.2ml。

17、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明取得的有益效果是：

18、1)本發(fā)明的氘代咔唑的制備方法，以氘水為氘源，利用咔唑和重水在pt-ru/al2o3催化劑的催化劑下，在惰性氣體環(huán)境下，溫度要求在70℃以上條件下反應(yīng)生成氘代咔唑。本發(fā)明設(shè)計(jì)的上述氘代咔唑的合成方法簡(jiǎn)單高效，于70℃以上條件下即可合成，條件比較溫和，同時(shí)有著較高產(chǎn)率，至少可達(dá)60％及以上，操作過(guò)程簡(jiǎn)便，催化劑易于制備，有著較低的生產(chǎn)成本，可以應(yīng)用于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)，為氘代咔唑的研發(fā)和應(yīng)用提供新的方法途徑。

19、2)本發(fā)明以擬薄水鋁石為原料在400℃加熱形成的伽馬型al2o3為載體，以pt-ru合金作為活性組分，采用本發(fā)明方法制備的催化劑應(yīng)用于無(wú)氫條件下制備氘代咔唑，具有較好的催化效果。其中催化劑制備過(guò)程中不同質(zhì)量比的鉑和第二金屬的投料，也會(huì)為催化效果帶來(lái)不同的效果。

技術(shù)特征：

1.一種無(wú)氫條件下氘代咔唑的制備方法，其特征在于，包括如下工藝：將咔唑、催化劑和氘水混合，在惰性氣體環(huán)境中加熱反應(yīng)，反應(yīng)溫度是70℃～140℃，反應(yīng)時(shí)間是12-48小時(shí)，反應(yīng)完成后將混合液過(guò)濾得到氘水和產(chǎn)物的混合物，加入有機(jī)萃取劑進(jìn)行萃取分液，收集有機(jī)相即得到產(chǎn)物氘代咔唑；其中所述催化劑是以伽馬型氧化鋁為載體，活性組分是貴金屬合金pt-ru，貴金屬pt的質(zhì)量是氧化鋁質(zhì)量的1-30％，pt與ru的質(zhì)量比是1:0.01-0.5。

2.如權(quán)利要求1所述的一種無(wú)氫條件下氘代咔唑的制備方法，其特征在于，貴金屬pt的質(zhì)量是氧化鋁質(zhì)量的8-12％，優(yōu)選為10％，pt與ru的質(zhì)量比是1:0.1-0.2。

3.如權(quán)利要求1所述的一種無(wú)氫條件下氘代咔唑的制備方法，其特征在于，所述催化劑的制備方法包括以下步驟：

4.如權(quán)利要求3所述的一種無(wú)氫條件下氘代咔唑的制備方法，其特征在于，步驟1)中，加熱溫度為400-500℃，加熱時(shí)間5-6小時(shí)。

5.如權(quán)利要求3所述的一種無(wú)氫條件下氘代咔唑的制備方法，其特征在于，步驟2)中，乙二醇與氧化鋁固體粉末的投料比為0.1-1ml：1mg，優(yōu)選為0.4-0.5ml：1mg。

6.如權(quán)利要求3所述的一種無(wú)氫條件下氘代咔唑的制備方法，其特征在于，步驟4)中，加熱溫度是140-150℃，攪拌時(shí)間是4-5h。

7.如權(quán)利要求1所述的一種無(wú)氫條件下氘代咔唑的制備方法，其特征在于，所述惰性氣體環(huán)境為氬氣，反應(yīng)溫度為70℃～100℃，反應(yīng)時(shí)間為12～24小時(shí)。

8.如權(quán)利要求1所述的一種無(wú)氫條件下氘代咔唑的制備方法，其特征在于，所述催化劑和所述咔唑的質(zhì)量比為0.5-1.3:1，所述咔唑與所述氘水的質(zhì)量體積比為1mg：0.1～0.4ml，優(yōu)選為1mg：0.15-0.2ml。

9.如權(quán)利要求1所述的一種無(wú)氫條件下氘代咔唑的制備方法，其特征在于，所述產(chǎn)物氘代咔唑的化學(xué)式為：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開(kāi)了一種無(wú)氫條件下氘代咔唑的制備方法，將咔唑、催化劑和氘水混合，在惰性氣體環(huán)境中加熱反應(yīng)，反應(yīng)溫度是70℃～140℃，反應(yīng)時(shí)間是12?48小時(shí)，反應(yīng)完成后將混合液過(guò)濾得到氘水和產(chǎn)物的混合物，加入有機(jī)萃取劑進(jìn)行萃取分液，收集有機(jī)相即得到產(chǎn)物氘代咔唑；其中所述催化劑是以伽馬型氧化鋁為載體，活性組分是貴金屬合金Pt?Ru，貴金屬Pt的質(zhì)量是氧化鋁質(zhì)量的1?30%，Pt與Ru的質(zhì)量比是1:0.01?0.5。本發(fā)明催化劑在反應(yīng)過(guò)程中具有很好的反應(yīng)活性和穩(wěn)定性，本發(fā)明氘代咔唑的合成方法簡(jiǎn)單高效，于70℃以上條件下即可合成，條件比較溫和，同時(shí)有著較高產(chǎn)率，至少可達(dá)60%及以上，操作過(guò)程簡(jiǎn)便，催化劑易于制備，有著較低的生產(chǎn)成本。

技術(shù)研發(fā)人員：邵方君,江文杰,王建國(guó),鄭少康
受保護(hù)的技術(shù)使用者：浙江工業(yè)大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/28