本發(fā)明屬于有機合成領域，具體涉及一種由鄰碘芳基α-酮酰胺通過分子內環(huán)合制備3-羥基-2-吲哚酮的方法。

背景技術：

1、3-羥基-2-吲哚酮是很多藥物和天然產物的核心結構，具有廣泛的生物活性。代表性化合物比如convolutamydine?a，maremycin?b，donaxaridine，3-hydroxywelwit-indolinones，tmc-95a以及?sm-130686?等。

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3、另外，3-羥基-2-吲哚酮也是重要的有機合成中間體。比如，可利用3-羥基-2-吲哚酮通過三氯乙腈介導的酸催化取代反應，以三氯乙酸酯的形式原位活化3-羥基-2-吲哚酮，高效地合成3,3-二取代-2-吲哚酮。

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5、再比如，3-羥基-2-吲哚酮與多種芳烴和雜芳烴通過hg(clo4)2·3h2o催化的friedel-craft反應，合成3,3-二取代-2-吲哚酮。

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7、3-羥基-2-吲哚酮現(xiàn)有合成方法包括：以靛紅為原料，和格氏試劑、鋰試劑等反應得到；或者以α-酮酰苯胺為原料，在磷酸鹽、配體以及三乙胺作用下，利用鈀催化活化分子內的芳基三氟酸酯（或者其它鹵素），實現(xiàn)對分子內酮基的加成環(huán)合。然而鈀催化劑價格昂貴，反應溫度較高且反應時間較長，降低了這類方法的實用價值。

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9、總之，現(xiàn)有合成3-羥基-2-吲哚酮的方法，要么需要高活性試劑，反應條件苛刻；要么需要貴重金屬催化，成本高昂，產物有重金屬殘留的風險。因此，需要研發(fā)一種新的方法，能夠從簡單的原料出發(fā)，使用便宜的引發(fā)試劑，在較溫和條件下實現(xiàn)3-羥基-2-吲哚酮類化合物的制備。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明公開了一種從鄰碘芳基α-酮酰胺合成3-羥基-2-吲哚酮化合物的方法，由市售的60%nah礦物油分散體引發(fā)反應的發(fā)生；本發(fā)明方法操作簡單、反應條件溫和，不需要過渡金屬催化和嚴格的無水條件，易于大規(guī)模制備。該方法采用新的技術思路，通過激活nah的親核活性，引發(fā)na-i交換，并分子內進攻酮羰基，最終得到環(huán)合產物3-羥基-2-吲哚酮。本發(fā)明解決了這類產物使用傳統(tǒng)方法制備時存在的條件苛刻、試劑價格高昂、重金屬殘留等問題。

2、本發(fā)明采用如下技術方案：

3、一種3-羥基-2-吲哚酮化合物的制備方法，包括以下步驟，在氫化鈉存在下，將鄰碘芳基α-酮酰胺在溶劑中反應，得到3-羥基-2-吲哚酮化合物。

4、本發(fā)明中，鄰碘芳基α-酮酰胺、氫化鈉的摩爾比為1∶（2～5），優(yōu)選為1∶3。

5、本發(fā)明中，反應溫度為40～120℃，時間為2～48小時；優(yōu)選的，反應的溫度為80～100℃，時間為10～15小時。

6、本發(fā)明中，溶劑為四氫呋喃或者1,4-二氧六環(huán)，優(yōu)選1,4-二氧六環(huán)。

7、本發(fā)明中，鄰碘芳基α-酮酰胺的化學結構式如下：

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9、產物3-羥基-2-吲哚酮化合物的化學結構式如下：

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11、其中，ar為苯環(huán)或者雜環(huán)，比如吡啶環(huán)；r為取代的苯基或者芳雜環(huán)、叔丁基、環(huán)丙基等；r1為鹵素、叔丁基、甲氧基、三氟甲基等；r2為各種直鏈烷烴、支鏈烷烴、環(huán)烷烴，比如甲基、乙基、丙基、異丁基、正戊基、環(huán)丁基、環(huán)戊基等。

12、現(xiàn)有技術以鄰鹵(或otf)芳基α-酮酰胺為原料，利用過渡金屬催化優(yōu)先進攻酮羰基，再進行分子內反應，實現(xiàn)3-羥基-2-吲哚酮化合物的合成，催化劑價格昂貴、反應條件較為苛刻。本發(fā)明首次公開了一種以氫化鈉為活化劑，采用新的技術思路，通過na-i交換反應以及分子內對酮羰基加成，得到3-羥基-2-吲哚酮類化合物。本發(fā)明方法在較為溫和的反應條件下進行、操作簡單，不需要任何過渡金屬催化或嚴格無水條件，用傳統(tǒng)方法比如格氏試劑、烷基鋰、胺基鋰難以實現(xiàn)這樣的轉化。因此，本發(fā)明是一種新的方法，能夠從簡單的原料出發(fā)，使用便宜的引發(fā)試劑，在較溫和條件下實現(xiàn)3-羥基-2-吲哚酮類化合物的制備。

技術特征：

1.一種3-羥基-2-吲哚酮化合物的制備方法，包括以下步驟，在氫化鈉存在下，將鄰碘芳基α-酮酰胺在溶劑中反應，得到3-羥基-2-吲哚酮化合物。

2.根據(jù)權利要求1所述3-羥基-2-吲哚酮化合物的制備方法，其特征在于，鄰碘芳基α-酮酰胺、氫化鈉的摩爾比為1∶（2～5）。

3.根據(jù)權利要求1所述3-羥基-2-吲哚酮化合物的制備方法，其特征在于，反應的溫度為40～120℃，時間為2～48小時。

4.根據(jù)權利要求3所述3-羥基-2-吲哚酮化合物的制備方法，其特征在于，反應的溫度為80～100℃，時間為10～15小時。

5.根據(jù)權利要求1所述3-羥基-2-吲哚酮化合物的制備方法，其特征在于，溶劑為四氫呋喃或者1,4-二氧六環(huán)。

6.根據(jù)權利要求1所述3-羥基-2-吲哚酮化合物的制備方法，其特征在于，鄰碘芳基α-酮酰胺的化學結構式如下：

7.根據(jù)權利要求1所述3-羥基-2-吲哚酮化合物的制備方法，其特征在于，產物3-羥基-2-吲哚酮化合物的化學結構式如下：

8.根據(jù)權利要求6或者7所述3-羥基-2-吲哚酮化合物的制備方法，其特征在于，雜環(huán)包括吡啶環(huán)；芳雜環(huán)包括噻吩環(huán)；r2為甲基、乙基、丙基、異丁基、正戊基、環(huán)丁基或者環(huán)戊基。

9.根據(jù)權利要求1所述3-羥基-2-吲哚酮化合物的制備方法制備的3-羥基-2-吲哚酮化合物。

10.鄰碘芳基α-酮酰胺、氫化鈉在制備3-羥基-2-吲哚酮化合物中的應用。

技術總結
本發(fā)明公開了一種3?羥基?2?吲哚酮化合物的制備方法。將鄰碘芳基α?酮酰胺在溶劑中和氫化鈉反應，氫化鈉被激活和碘苯發(fā)生Na?I交換反應，進而分子內親核進攻α?酮酰胺的酮羰基，制備了一系列用其他方法較難合成的3?羥基?2?吲哚酮類衍生物。本方法操作簡單，反應條件溫和，不需要任何過渡金屬催化劑，該反應為制備3?羥基?2?吲哚酮類化合物提供了一種新的、直接的、高效的合成策略。本發(fā)明制備3?羥基?2?吲哚酮類產物的方法在藥物合成中具有應用價值。

技術研發(fā)人員：張士磊,賀夢陽,伊婷婷,小聰,胡延維
受保護的技術使用者：蘇州大學
技術研發(fā)日：
技術公布日：2025/1/9