本發(fā)明一般性涉及用于增強細(xì)胞攝取的化合物和方法的領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明涉及n-乙酰半乳糖胺化合物及其綴合物。還提供了制備這些分子的方法及其用途，特別是在醫(yī)藥中的用途。

背景技術(shù)：

1、藥劑，例如寡聚化合物(例如，寡核苷酸)，需要進入靶細(xì)胞才能變得有活性。已經(jīng)使用多種方式將寡聚化合物運送至靶細(xì)胞中，包括病毒遞送載體、基于脂質(zhì)的遞送、基于聚合物的遞送和基于綴合物的遞送(paunovska?et?al.,drug?delivery?systems?for?rnatherapeutics,2022,nature?reviews?genetics,23(5):265-280；chen?et?al.,2022,molecular?therapy,nucleic?acids,29:150-160)。

2、n-乙酰半乳糖胺(n-acetylgalactosamine，galnac)化合物與寡聚化合物的綴合已成為將寡聚化合物遞送至細(xì)胞(例如肝細(xì)胞)的主要遞送策略。文獻中先前已描述了各種galnac化合物綴合物，包括以下內(nèi)容，所有這些內(nèi)容均通過引用并入本文：sharma?etal.,2018,bioconjugate?chem,29:2478-2488；nair?et?al.,2014,j.am.chem.soc.136(49):16958-16961；keam,2022,drugs,82:1419-1425；美國專利10,087,208；prakash?et?al.,2014,nucleic?acids?res,42(13):8796-807；debacker?et?al.,2020,moleculartherapy,28(8):1759-1771；huang?et?al.,2017,bioconjugate?chem,28:283-295；nairet?al.,2017,nucleic?acids?res,45(19):10969-10977；us?patent?11,110,174；uspatent?9,796,756；美國專利9,181,549；美國專利10,344,275；美國專利10,570,169；美國專利9,506,030；美國專利7,582,744；us?8,106,022；美國專利11,692,001；wo2022162161；wo?2022162154；wo?2022136466；wo?2021257917；和wo?2021257916。

3、具有各種類型的galnac化合物綴合物的幾種寡聚化合物已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(fda)的批準(zhǔn)(moumnéet?al,oligonucleotide?therapeutics:from?discoveryand?development?to?patentability,pharmaceutics,2022,14(2):260；friedrich?andaigner,therapeutic?sirna:state-of-the-art?and?future?perspectives,2022,biodrugs,36(5):549-571；hu?et?al.,therapeutic?sirna:state?of?the?art,signaltransduction?and?targeted?therapy,2020,5:101)。然而，仍在尋求用于與藥劑綴合的改進的galnac化合物。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明一般性涉及用于與藥劑綴合的新型galnac化合物、galnac化合物綴合物及其制備過程和應(yīng)用。

2、在一個方面，本發(fā)明涉及具有式(0)的結(jié)構(gòu)的化合物：

3、

4、其中

5、k是1至5的整數(shù)，

6、m是0至11的整數(shù)，

7、n是0至5的整數(shù)，

8、x是羥基保護基團或h原子，

9、y是羥基保護基團、h原子、載荷或固體支持物，其中該載荷或固體支持物任選地通過間隔子連接，并且

10、r1獨立地選自羥基保護基團和h原子。

11、在一個方面，本發(fā)明涉及用于制備具有式(0)的結(jié)構(gòu)的化合物的過程：

12、

13、其中

14、k是1至5的整數(shù)，

15、m是0至11的整數(shù)，

16、n是0至5的整數(shù)，

17、x是羥基保護基團或h原子，

18、y是羥基保護基團、h原子、載荷或固體支持物，其中該載荷或固體支持物任選地通過間隔子連接，并且

19、r1獨立地選自羥基保護基團和h原子，

20、該過程包括使具有式(iii)的結(jié)構(gòu)的化合物反應(yīng)的步驟：

21、

22、其中

23、k是1至5的整數(shù)，優(yōu)選3，

24、r2表示氨基保護基團或h原子，

25、r3表示固體支持物，任選地通過間隔子、羥基保護基團或h原子連接，并且

26、r6表示羥基保護基團，優(yōu)選二甲氧基三苯甲基(dmt)或單甲氧基三苯甲基(mmt)，更優(yōu)選mmt。

27、在另一個方面，本發(fā)明涉及具有式(iii)的結(jié)構(gòu)的化合物：

28、

29、其中

30、k是1至5的整數(shù)，

31、r2表示氨基保護基團或h原子，

32、r3表示固體支持物，任選地通過間隔子、羥基保護基團或h原子連接，并且

33、r6表示羥基保護基團，優(yōu)選dmt或mmt，更優(yōu)選mmt。該化合物在本發(fā)明的一些實施方案中用于制備式(0)的化合物。

34、在另一個方面，本發(fā)明涉及具有式(0)的結(jié)構(gòu)的化合物用于醫(yī)藥：

35、

36、其中

37、k是1至5的整數(shù)，

38、m是0至11的整數(shù)，

39、n是0至5的整數(shù)，

40、x是h原子，

41、y是任選地通過間隔子連接的載荷，并且

42、r1是h原子。

43、在一個相關(guān)方面，本發(fā)明涉及該化合物用于用載荷治療受試者的方法，該受試者包含表達去唾液酸糖蛋白受體(asgpr)的細(xì)胞。

44、在一個方面，本發(fā)明涉及用于將載荷運輸至表達去唾液酸糖蛋白受體(asgpr)的細(xì)胞中的方法，其包括施用具有式(0)的結(jié)構(gòu)的化合物的步驟：

45、

46、其中

47、k是1至5的整數(shù)，

48、m是0至11的整數(shù)，

49、n是0至5的整數(shù)，

50、x是h原子，

51、y是任選地通過間隔子連接的載荷，并且

52、r1是h原子，

53、其中以足以用該載荷治療受試者的量將該載荷輸送至受試者體內(nèi)表達去唾液酸糖蛋白受體(asgpr)的細(xì)胞中。

54、在另一個方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含具有式(0)的結(jié)構(gòu)的化合物：

55、

56、其中

57、k是1至5的整數(shù)，

58、m是0至11的整數(shù)，

59、n是0至5的整數(shù)，優(yōu)選3，

60、x是h原子，

61、y是任選地通過間隔子連接的載荷，并且

62、r1是h原子，

63、以及藥學(xué)上可接受的載體、輔料和/或稀釋劑。

64、此外，還涉及包含本發(fā)明的化合物的試劑盒和藥物組合物，包括制備和使用方法。