本發(fā)明涉及化學(xué)藥物分析與藥物合成，尤其涉及一種維奈克拉雜質(zhì)的制備方法。

背景技術(shù)：

1、維奈克拉(venetoclax，唯可來)，cas登記號：1257044-40-8，化學(xué)名為2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)–n-((3-硝基-4-(((四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺，其結(jié)構(gòu)式為：

2、

3、維奈克拉是艾伯維研發(fā)的first-in-class合成多肽，屬于bcl-2選擇性抑制劑(bcl-2蛋白作為細胞凋亡的一個重要調(diào)節(jié)組分，在腫瘤細胞中廣泛存在且高表達)。維奈克拉是目前全球唯一獲批上市的基于細胞凋亡機制開發(fā)的細胞凋亡藥物。

4、2020年12月02日，維奈克拉獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局nmpa批準，由艾伯維銷售，商品名為目前國內(nèi)無企業(yè)登記原料藥或申報片劑。

5、維奈克拉全球銷售數(shù)據(jù)穩(wěn)步上升，2022年達到140億人民幣。在國內(nèi)，0.1g規(guī)格的維奈克拉每粒單價從117.5～4860元，根據(jù)2022年140億元的銷售額，估算2022年全球維奈克拉原料藥的使用量約為300～11900kg，估計全球每年的需求量為1000kg以上。

6、縱觀維奈克拉的主要合成工藝，其制備基本是由3,3-二甲基環(huán)己酮經(jīng)一鍋法反應(yīng)得到醛類產(chǎn)物，后經(jīng)還原胺化得到主要側(cè)鏈片段1-(4-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1′-聯(lián)苯]-2-基)甲基)哌嗪鹽酸鹽；再與主要片段5-羥基-7-氮雜吲哚所連接的苯環(huán)進行必不可少的偶聯(lián)，所得產(chǎn)物與主要片段苯磺酰胺進行縮合、水解得到維奈克拉成品。其合成路線如下所示：

7、

8、雖然現(xiàn)有文獻和資料已經(jīng)報道了一些維奈克拉雜質(zhì)，但是對維奈克拉合成工藝中或后續(xù)制備過程、存儲過程中可能產(chǎn)生的其他雜質(zhì)的進一步研究，不僅可以豐富和完善維奈克拉的雜質(zhì)譜，同時對維奈克拉質(zhì)量的全面控制，具有重大意義。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，本發(fā)明提出了一種維奈克拉雜質(zhì)的制備方法，完善維奈克拉的雜質(zhì)譜，并將其應(yīng)用于對維奈克拉質(zhì)量的控制。

2、為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種維奈克拉雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，所述維奈克拉雜質(zhì)結(jié)構(gòu)如式(i)所示：

3、

4、所述維奈克拉雜質(zhì)的具體合成路線如下：

5、

6、進一步地，所述式(ii)化合物與式(iii)化合物在溶劑和縮合劑的存在下反應(yīng)，得到式(i)化合物，所述式(ii)化合物、式(iii)化合物以及縮合劑之間的摩爾比為1:1-3:1.1-3。

7、進一步地，縮合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為10-50℃，反應(yīng)時間為6-24h。

8、進一步地，所述縮合劑為n,n'-二環(huán)己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽中任意一種。

9、進一步地，所述溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺或四氫呋喃中的任一種或幾種混合。

10、進一步地，還包括有活化劑，所述式(ii)化合物與所述活化劑之間的摩爾比為1:1.2-3，所述活化劑包括4-二甲氨基吡啶、1-羥基苯并三氮唑、n-羥基琥珀酰亞胺、五氟苯酚之中任意一種。

11、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果包括：通過對于維奈克拉的合成路線的研究，基于縮合反應(yīng)的反應(yīng)條件以及反應(yīng)產(chǎn)物，獲得了在維奈克拉合成工藝之中可能產(chǎn)生的一種全新的雜質(zhì)，豐富和完善了維奈克拉的雜質(zhì)譜，有助于對于維奈克拉質(zhì)量的全面控制，提高維奈克拉的收率，且對于優(yōu)化維奈克拉的生產(chǎn)工藝具有重要意義。

技術(shù)特征：

1.一種維奈克拉雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，所述維奈克拉雜質(zhì)結(jié)構(gòu)如式(i)所示：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的維奈克拉雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，所述式(ii)化合物與式(iii)化合物在溶劑和縮合劑的存在下反應(yīng)，得到式(i)化合物，所述式(ii)化合物、式(iii)化合物以及縮合劑之間的摩爾比為1:1-3:1.1-3。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的維奈克拉雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，縮合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為10-50℃，反應(yīng)時間為6-24h。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的維奈克拉雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，所述縮合劑為n,n'-二環(huán)己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽中任意一種。

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的維奈克拉雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，所述溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺或四氫呋喃中的任一種或幾種混合。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的維奈克拉雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，還包括有活化劑，所述式(ii)化合物與所述活化劑之間的摩爾比為1:1.2-3，所述活化劑包括4-二甲氨基吡啶、1-羥基苯并三氮唑、n-羥基琥珀酰亞胺、五氟苯酚之中任意一種。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提出了維奈克拉雜質(zhì)對照品式(I)化合物及其合成路線。本發(fā)明通過對于維奈克拉的合成路線的研究，基于縮合反應(yīng)的反應(yīng)條件以及反應(yīng)產(chǎn)物，獲得了在維奈克拉合成工藝之中可能產(chǎn)生的一種全新的雜質(zhì)，豐富和完善了維奈克拉的雜質(zhì)譜，有助于對于維奈克拉質(zhì)量的全面控制，提高維奈克拉的收率，且對于優(yōu)化維奈克拉的生產(chǎn)工藝具有重要意義。

技術(shù)研發(fā)人員：孟電力,劉丹,黃春,奚紅亮
受保護的技術(shù)使用者：無錫紫杉藥業(yè)股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/28