本發(fā)明涉及醫(yī)藥，具體涉及一種化合物晶型及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、核酸藥物作為繼小分子化藥和抗體藥物后的第三大類型藥物，在全球已經(jīng)形成燎原之勢，發(fā)展勢頭迅猛，成為生物醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。目前全球獲批上市的小核酸藥物已有14款。亞磷酰胺單體作為合成核酸藥物的關(guān)鍵物料，純度控制非常重要，符合質(zhì)量要求的核苷單體供應(yīng)是核酸藥物商業(yè)化的關(guān)鍵因素。亞磷酰胺單體的純度要求一般≥99.0％，質(zhì)控難度甚至高于一般小分子api(active?pharmaceutical?ingredient)，需要企業(yè)長時(shí)間的技術(shù)積累才能達(dá)到亞磷酰胺單體的質(zhì)控要求。亞磷酰胺單體的合成路線通常包括：(1)將核苷經(jīng)過酰氯或酸酐處理在堿基上加上保護(hù)基團(tuán)；(2)然后使用dmtrcl試劑，在5'加上dmtr保護(hù)基團(tuán)，成為保護(hù)性核苷；(3)再使用磷試劑亞磷酰化合成亞磷酰胺單體。其中，保護(hù)性核苷的品質(zhì)直接影響了亞磷酰胺單體的純度，而且，亞磷?；磻?yīng)需要再無水的環(huán)境中進(jìn)行，水分會(huì)直接影響亞磷酰胺單體產(chǎn)物的純度和產(chǎn)量，而現(xiàn)有的保護(hù)性核苷多為無定型態(tài)的固體粉末，在保存過程中極易吸水，因此研究一種能夠穩(wěn)定保存的保護(hù)性核苷對(duì)于提高亞磷酰胺單體產(chǎn)物的純度和產(chǎn)量具有重大的意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述技術(shù)問題，提供了一種化合物晶型及其制備方法和應(yīng)用。

2、為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明第一方面提供了一種式(1)所示化合物的晶型，所述晶型的x-射線粉末衍射圖譜的特征峰2θ包括6.94°±0.2°、8.42°±0.2°、9.20°±0.2°、11.84°±0.2°、13.00°±0.2°、14.78°±0.2°、15.46°±0.2°、15.98°±0.2°、16.76°±0.2°、18.14°±0.2°、19.20°±0.2°、20.54°±0.2°、20.94°±0.2°、23.50°±0.2°、25.90°±0.2°、26.52°±0.2°；

3、

4、本發(fā)明第二方面提供了一種上述所述的晶型的制備方法，該方法包括：將式(1)所示化合物與析晶溶劑混合，再加熱使式(1)所示化合物溶解，然后降溫析晶得到式(1)所示化合物的晶型；其中，所述析晶溶劑為乙腈和/或乙酸乙酯。

5、本發(fā)明第三方面提供了上述所述的式(1)所示化合物的晶型在提高亞磷酰胺單體的純度中應(yīng)用；更優(yōu)選地，所述應(yīng)用包括采用具有上述所述晶型的式(1)所示化合物作為合成亞磷酰胺單體的原料。

6、通過上述技術(shù)方案，本發(fā)明取得了以下有益效果：

7、本發(fā)明的具有特定晶型的核苷隨著放置時(shí)間的延長，產(chǎn)品的純度變化較小，說明本發(fā)明的方法制備的晶型不易發(fā)生變質(zhì)，容易保存。

8、本發(fā)明的具有特定晶型的核苷具有更高的熔點(diǎn)，且水含量和引濕性較低。

技術(shù)特征：

1.一種式(1)所示化合物的晶型，其特征在于，所述晶型的x-射線粉末衍射圖譜的特征峰2θ包括6.94°±0.2°、8.42°±0.2°、9.20°±0.2°、11.84°±0.2°、13.00°±0.2°、14.78°±0.2°、15.46°±0.2°、15.98°±0.2°、16.76°±0.2°、18.14°±0.2°、19.20°±0.2°、20.54°±0.2°、20.94°±0.2°、23.50°±0.2°、25.90°±0.2°、26.52°±0.2°；

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型，其中，所述晶型的x-射線粉末衍射圖譜的特征峰2θ還包括5.88°±0.2°、10.24°±0.2°、20.06°±0.2°、21.62°±0.2°、22.48°±0.2°、24.72°±0.2°、27.26°±0.2°、28.06°±0.2°、28.74°±0.2°、29.36°±0.2°、29.98°±0.2°、30.68°±0.2°、31.28°±0.2°、32.42°±0.2°、34.01°±0.2°、35.20°±0.2°、36.48°±0.2°、37.58°±0.2°、38.58°±0.2°、39.24°±0.2°、42.60°±0.2°、45.38°±0.2°、46.14°±0.2°；

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型，其中，所述的晶型的x射線粉末衍射圖如圖1所示。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型，其中，所述晶型的熔點(diǎn)為163-180℃。

5.一種權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的晶型的制備方法，其特征在于，該方法包括：將式(1)所示化合物與析晶溶劑混合，再加熱使式(1)所示化合物溶解，然后降溫析晶得到式(1)所示化合物的晶型；其中，所述析晶溶劑為乙腈和/或乙酸乙酯。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，相對(duì)于每克的式(1)所示化合物，所述析晶溶劑的用量為6-10ml；

7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述式(1)所示化合物的制備方法包括：將含二甲氧基三苯基氯甲烷的溶液滴加到含式(ⅱ)所示化合物的溶液中進(jìn)行反應(yīng)，得到式(1)所示化合物；

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，相對(duì)于每毫摩爾的式(ⅱ)所示化合物，二甲氧基三苯基氯甲烷的用量為1-2mmol；

9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述反應(yīng)的條件包括：溫度為20-25℃，時(shí)間為10-16h；

10.權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的式(1)所示化合物的晶型在提高亞磷酰胺單體的純度中應(yīng)用；優(yōu)選地，所述應(yīng)用包括采用具有權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述晶型的式(1)所示化合物作為合成亞磷酰胺單體的原料。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種化合物晶型及其制備方法和應(yīng)用，該化合物具有式(1)所示結(jié)構(gòu)，所述晶型的X?射線粉末衍射圖譜的特征峰2θ包括6.94°±0.2°、8.42°±0.2°、9.20°±0.2°、11.84°±0.2°、13.00°±0.2°、14.78°±0.2°、15.46°±0.2°、15.98°±0.2°、16.76°±0.2°、18.14°±0.2°、19.20°±0.2°、20.54°±0.2°、20.94°±0.2°、23.50°±0.2°、25.90°±0.2°、26.52°±0.2°；本發(fā)明的具有特定晶型的核苷隨著放置時(shí)間的延長，產(chǎn)品的純度變化較小，說明本發(fā)明的方法制備的晶型不易發(fā)生變質(zhì)，容易保存。本發(fā)明的具有特定晶型的核苷具有更高的熔點(diǎn)，且水含量和引濕性較低。

技術(shù)研發(fā)人員：周經(jīng)經(jīng),李靜簡,韓世啟,宋艷民,胡文州,宋佳麗,詹潤,郭一瓊
受保護(hù)的技術(shù)使用者：天津全和誠科技有限責(zé)任公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/28