本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工，尤其涉及一種制備奧司他韋的方法。

背景技術(shù)：

1、目前，奧司他韋作為目前治療流感的最常用藥物之一，雖然奧司他韋的結(jié)構(gòu)很簡單，但是它包含了一個六碳環(huán)和α、β不飽和酯，環(huán)上有三個手性中心和三個官能團，因此，它的合成也變得十分具有挑戰(zhàn)性。

2、現(xiàn)有技術(shù)中，合成路線以莽草酸為原料，經(jīng)過酯化、縮酮保護、甲磺酰胺化、縮酮交換、硅膠還原，分子內(nèi)成環(huán)生成環(huán)氧中間體，再從環(huán)氧中間體經(jīng)疊氮化開環(huán)、環(huán)氧樹脂化和疊氮還原，總計經(jīng)11步，20％的總收率得到奧司他韋，該方法使用了較不安全的折疊鈉和含有折疊鈉的中間體，同時原料莽草酸源自中藥提?。滑F(xiàn)有技術(shù)cn111253276b中提供了一種以乙基(3r,4r,5s)-4-(叔丁基氨基)-5-(二烯丙基氨基)-3-(戊烷-3-氧基)環(huán)己基-1-烯-1-羧酸鹽為起始物料，經(jīng)過脫保護，乙酰化反應，鈀催化共三步反應制備磷酸奧司他韋；現(xiàn)有技術(shù)cn111747861a提供了一種疊氮工藝制備磷酸奧司他韋的方法，使用了較不安全的折疊鈉和含有折疊鈉的中間體。

3、但現(xiàn)有技術(shù)中，原料來源有限，無法滿足大規(guī)模需求，亦或原料價格昂貴，亦或收率低，不適用于工業(yè)生產(chǎn)。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種制備奧司他韋的方法，旨在解決現(xiàn)有技術(shù)中的原料來源有限，無法滿足大規(guī)模需求，亦或原料價格昂貴，亦或收率低，不適用于工業(yè)生產(chǎn)的技術(shù)問題。

2、為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的一種制備奧司他韋的方法，包括如下反應方程式：

3、第一步化學反應方程式：

4、

5、第二步化學反應方程式：

6、

7、第三步化學反應方程式：

8、

9、第四步化學反應方程式：

10、

11、第五步化學反應方程式：

12、

13、第六步化學反應方程式：

14、

15、第七步化學反應方程式：

16、

17、第八步化學反應方程式：

18、

19、其中，包括如下步驟：

20、式中cpd1為起始物料，通過酸與醇酯化得到式中所示的cpd2中間體；

21、式中cpd2經(jīng)過縮酮反應，加入脫水劑和催化劑進行反應得到式中所示的cpd3中間體；

22、式中cpd3在反應溶劑中與鄰苯二甲酰亞胺經(jīng)過mitsunobu氨基取代反應得到式中所示的cpd4中間體；

23、式中cpd4在反應溶劑中，用三乙基硅烷、路易斯酸催化反應，選擇性開環(huán)制得式中所示的cpd5中間體；

24、式中cpd5在反應溶劑中，經(jīng)過tempo氧化，得到式中所示的cpd6中間體；

25、式中cpd6用轉(zhuǎn)氨酶進行酶催化，定向?qū)Ⅳ驶D(zhuǎn)化為手性氨基，得到式中所示的cpd7中間體；

26、式中cpd7在反應溶劑中與乙?；噭┻M行乙?；磻玫绞街兴镜腸pd8中間體；

27、式中cpd8在反應溶劑中，選用催化劑進行脫鄰苯二甲酰亞胺制得式中所示的cpd9。

28、其中，在將cpd1制為cpd2的步驟中，醇類溶劑可以采用甲醇、乙醇、異丙醇中的任意一種，酸類溶劑可采用醋酸、乙二酸、二氯亞砜、濃硫酸、濃鹽酸和磷酸中的任意一種，反應溫度為20～80℃。

29、其中，在將cpd2制為cpd3的步驟中，所述脫水劑可采用原甲酸三乙酯、硼酸三乙酯和磷酸三甲酯中的任意一種，所述催化劑可采用苯磺酸、對甲苯磺酸和濃硫酸中的任意一種。

30、其中，在mitsunobu氨基取代反應中，反應過程中用保護基將氨基保護起來，所用保護基為鄰苯二甲酰亞胺，所用當量范圍為1～2當量。

31、其中，在將cpd4制為cpd5的步驟中，所用溶劑可為二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃和甲基叔丁基醚中的任意一種，所用催化劑可為二氯化鋅、三氯化鋁、三氯化鐵、四氯化鈦和三氟化硼乙醚中的任意一種，催化劑用量范圍為1～1.5當量。

32、其中，在將cpd5制為cpd6的步驟中，所用氧化催化劑可為tempo、氧化銅、氧化鐵和二氧化鈦中的任意一種。

33、其中，在將cpd6制為cpd7的步驟中，酶催化反應所用酶液為定向轉(zhuǎn)氨酶。

34、其中，在將cpd7制為cpd8的步驟中，乙酰化試劑為乙酸酐、甲酸乙酯和乙酰氯中的任意一種，乙?；噭┨砑恿繛?～10當量。

35、其中，在將cpd8制為cpd9的步驟中，脫保護所用的催化劑可以為水合肼、硼氫化鈉和鹽酸中的任意一種，添加量為2～5當量。

36、本發(fā)明的一種制備奧司他韋的方法的有益效果為：經(jīng)過二氯亞砜酯化、環(huán)化、mitsunobu氨基取代、選擇性開環(huán)、tempo氧化、轉(zhuǎn)氨酶酶催化、?；兔摫Ｗo制得奧司他韋，其中酯化、氧化和保護基團均為經(jīng)典反應，再結(jié)合酶催化選擇性上氨基，得到手性化合物，最后用水合肼脫保護得到目標化合物，本發(fā)明以廉價的莽草酸為起始物料，整體工藝簡單，不使用危害性大的物料，并且使用酶催化反應，定向翻轉(zhuǎn)基團，大大降低了化合物消旋的可能，操作簡單，整體工藝路線收率穩(wěn)定。

技術(shù)特征：

1.一種制備奧司他韋的方法，其特征在于，包括如下反應方程式：

2.如權(quán)利要求1所述的一種制備奧司他韋的方法，其特征在于，包括如下步驟：

3.如權(quán)利要求2所述的一種制備奧司他韋的方法，其特征在于，

4.如權(quán)利要求2所述的一種制備奧司他韋的方法，其特征在于，

5.如權(quán)利要求2所述的一種制備奧司他韋的方法，其特征在于，

6.如權(quán)利要求2所述的一種制備奧司他韋的方法，其特征在于，

7.如權(quán)利要求2所述的一種制備奧司他韋的方法，其特征在于，

8.如權(quán)利要求2所述的一種制備奧司他韋的方法，其特征在于，

9.如權(quán)利要求2所述的一種制備奧司他韋的方法，其特征在于，

10.如權(quán)利要求2所述的一種制備奧司他韋的方法，其特征在于，

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，具體公開了一種制備奧司他韋的方法，經(jīng)過二氯亞砜酯化、環(huán)化、Mitsunobu氨基取代、選擇性開環(huán)、TEMPO氧化、轉(zhuǎn)氨酶酶催化、酰化和脫保護制得奧司他韋，其中酯化、氧化和保護基團均為經(jīng)典反應，再結(jié)合酶催化選擇性上氨基，得到手性化合物，最后用水合肼脫保護得到目標化合物，本發(fā)明以廉價的莽草酸為起始物料，整體工藝簡單，不使用危害性大的物料，并且使用酶催化反應，定向翻轉(zhuǎn)基團，大大降低了化合物消旋的可能，操作簡單，整體工藝路線收率穩(wěn)定。

技術(shù)研發(fā)人員：聶光輝,趙潔,唐小穎,劉軍,陳琳,吳光躍
受保護的技術(shù)使用者：重慶瑞泊萊醫(yī)藥科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/2