本發(fā)明涉及藥物共晶，尤其涉及一種片狀l-色氨酸/2,3-吡啶二羧酸共晶及其制備工藝。

背景技術(shù)：

1、l-色氨酸(l-tryptophan)，其化學(xué)名為l-2-氨基-3-吲哚基丙酸，分子式為c11h12n2o2，為白色至黃白色晶體或結(jié)晶性粉末，溶于稀酸和稀堿，微溶于水，不溶于甲醇，乙醇，丙酮等。其結(jié)構(gòu)式如下。

2、

3、l-色氨酸是一種芳香族氨基酸，是人和動(dòng)物必須的氨基酸，參與機(jī)體蛋白質(zhì)的合成和代謝網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)，廣泛存在于自然界，在醫(yī)學(xué)、食品和飼料等領(lǐng)域有廣闊的應(yīng)用前景。醫(yī)學(xué)方面，l-色氨酸通過(guò)代謝可轉(zhuǎn)化為具有中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)功能的5-羥基色氨酸等激素以及色素、生物堿、輔酶、植物激素等生理活性物質(zhì)，因而具有抗抑郁、抗焦慮、消除神經(jīng)緊張和改善睡眠等功效。食品方面，l-色氨酸可作為食品添加劑，以強(qiáng)化機(jī)體對(duì)蛋白質(zhì)的利用率，還可作為防腐劑防止奶粉變質(zhì)，或用作魚(yú)類保鮮劑防止蛋白質(zhì)分解、發(fā)霉。飼料方面，l-色氨酸作為添加劑對(duì)提高禽畜增重率、增強(qiáng)禽畜機(jī)體抗病力十分有效。

4、但是，目前生產(chǎn)工藝制備的l-色氨酸粉體存在流動(dòng)性差，堆密度低，溶出度低等一些問(wèn)題，在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用。因此，尋找一種簡(jiǎn)單的方法改善l-色氨酸的理化性質(zhì)，提高其生物利用度，增強(qiáng)療效，對(duì)于擴(kuò)大l-色氨酸的臨床實(shí)際應(yīng)用具有十分重要的意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)現(xiàn)有工藝制備的l-色氨酸粉體存在的流動(dòng)性差、堆密度低以及溶出度低，限制了其臨床應(yīng)用的問(wèn)題，本發(fā)明提供一種片狀l-色氨酸/2,3-吡啶二羧酸共晶及其制備工藝。

2、為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供的技術(shù)方案是：

3、一種片狀l-色氨酸/2,3-吡啶二羧酸共晶的制備工藝，包括以下步驟：

4、步驟一、將l-色氨酸和2,3-吡啶二羧酸溶于水中，得l-色氨酸/2,3-吡啶二羧酸混合溶液；

5、步驟二、將所述l-色氨酸/2,3-吡啶二羧酸混合溶液升溫至40℃～50℃，加入媒晶劑，降溫至30℃～35℃保溫養(yǎng)晶1h～3h，然后繼續(xù)降溫至5℃～15℃，保溫養(yǎng)晶1h～3h，固液分離，干燥，得片狀l-色氨酸/2,3-吡啶二羧酸共晶；

6、其中，所述媒晶劑為氯化鈣、氯化鈉或十二烷基硫酸鈉。

7、相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明提供的片狀l-色氨酸/2,3-吡啶二羧酸共晶的制備工藝，采用水作為結(jié)晶溶劑，以氯化鈣、氯化鈉或十二烷基硫酸鈉作為媒晶劑，并通過(guò)控制結(jié)晶過(guò)程的條件，如媒晶劑的加入溫度、養(yǎng)晶溫度和時(shí)間等，對(duì)晶體生長(zhǎng)條件進(jìn)行調(diào)控，制備得到了粒徑分布均勻、晶習(xí)完整、無(wú)聚結(jié)的片狀l-色氨酸/2,3-吡啶二羧酸共晶產(chǎn)品。同時(shí)，發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)結(jié)晶所得共晶產(chǎn)品為一種新晶型的共晶產(chǎn)品，經(jīng)研究證明該l-色氨酸/2,3-吡啶二羧酸產(chǎn)品的流動(dòng)性和穩(wěn)定性明顯提高，且相比l-色氨酸，溶解度也得到明顯改善，有利提高存儲(chǔ)過(guò)程中l(wèi)-色氨酸的穩(wěn)定性，并提高l-色氨酸的生物利用度，有利于提高l-色氨酸產(chǎn)品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，具有較高的推廣應(yīng)用價(jià)值。

8、進(jìn)一步地，步驟一中，所述l-色氨酸和2,3-吡啶二羧酸的摩爾比為1:1～3:1。

9、優(yōu)選的，步驟一中，所述l-色氨酸和2,3-吡啶二羧酸的摩爾比為1:1。

10、進(jìn)一步地，步驟一中，所述l-色氨酸/2,3-吡啶二羧酸混合溶液的總質(zhì)量濃度為2.5％～6％。

11、l-色氨酸和2,3-吡啶二羧酸與結(jié)晶溶劑的質(zhì)量比過(guò)低，會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品收率降低；質(zhì)量比過(guò)高，雖然可以提高產(chǎn)品的收率，但體系中的過(guò)飽和度不容易控制在一個(gè)有利于晶體良好生長(zhǎng)的范圍內(nèi)，導(dǎo)致結(jié)晶成核速率過(guò)快、晶漿懸浮密度過(guò)高，容易使晶體表面粘附細(xì)小微晶，導(dǎo)致產(chǎn)品粒徑分布不均勻，出現(xiàn)聚結(jié)現(xiàn)象。

12、優(yōu)選的質(zhì)量比，在保證產(chǎn)品收率的前提下，有利于獲得晶習(xí)完整均勻的片狀l-色氨酸/2,3-吡啶二羧酸共晶，且使制備的l-色氨酸/2,3-吡啶二羧酸共晶的粒徑分布更均勻。

13、進(jìn)一步地，步驟二中，所述媒晶劑的加入量為l-色氨酸和2,3-吡啶二羧酸總質(zhì)量的1％～5％。

14、優(yōu)選的，步驟二中，所述媒晶劑的加入量為l-色氨酸和2,3-吡啶二羧酸總質(zhì)量的3％。

15、優(yōu)選的媒晶劑及其特定的加入量，可實(shí)現(xiàn)對(duì)晶體生長(zhǎng)過(guò)程進(jìn)行精細(xì)調(diào)控，避免導(dǎo)致過(guò)多小晶體形成或過(guò)大晶體的形成，提高粒徑均勻度；且還能促進(jìn)特定晶面的優(yōu)先生長(zhǎng)，從而得到晶習(xí)良好的片狀l-色氨酸/2,3-吡啶二羧酸共晶。

16、進(jìn)一步地，步驟二具體為：將所述l-色氨酸/2,3-吡啶二羧酸混合溶液升溫至40℃～50℃，于300r/min～350r/min的攪拌條件下加入媒晶劑，媒晶劑溶解后，繼續(xù)攪拌25min～35min，然后降溫至30℃～35℃保溫養(yǎng)晶1h～3h，然后繼續(xù)降溫至5℃～15℃，保溫養(yǎng)晶1h～3h，固液分離，干燥，得片狀l-色氨酸/2,3-吡啶二羧酸共晶。

17、優(yōu)選的，步驟二中，以0.8℃/min～1.2℃/min的速率降溫至30℃～35℃。

18、優(yōu)選的，步驟二中，以0.1℃/min～0.5℃/min的速率降溫至5℃～15℃。

19、優(yōu)選的降溫速率，可使晶體按照最穩(wěn)定的晶面生長(zhǎng)，形成更為規(guī)則的片狀晶習(xí)，且還有利于提高晶體粒徑的均勻度。

20、本發(fā)明還提供了一種片狀l-色氨酸/2,3-吡啶二羧酸共晶，由上述任一項(xiàng)所述的片狀l-色氨酸/2,3-吡啶二羧酸共晶的制備工藝制備得到。

21、本發(fā)明提供的片狀l-色氨酸/2,3-吡啶二羧酸共晶的制備工藝，通過(guò)控制選擇水作為結(jié)晶溶劑、媒晶劑的加入時(shí)間和種類、養(yǎng)晶溫度和時(shí)間等組合策略，實(shí)現(xiàn)了對(duì)l-色氨酸/2,3-吡啶二羧酸共晶生長(zhǎng)過(guò)程的有效控制，通過(guò)一次結(jié)晶就可制備得到粒徑適中且粒徑分布均勻的片狀l-色氨酸/2,3-吡啶二羧酸共晶新晶型產(chǎn)品，產(chǎn)品的純度可達(dá)99％以上，收率可達(dá)78％以上，同時(shí)，制備的片狀l-色氨酸/2,3-吡啶二羧酸共晶產(chǎn)品的流動(dòng)性、穩(wěn)定性和溶解度更高，有助于提高l-色氨酸產(chǎn)品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。除此之外，結(jié)晶溶劑的使用量少，無(wú)毒無(wú)害，成本低，便于實(shí)現(xiàn)規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)，具有較高的推廣應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)特征：

1.一種片狀l-色氨酸/2,3-吡啶二羧酸共晶的制備工藝，其特征在于，包括以下步驟：

2.如權(quán)利要求1所述的片狀l-色氨酸/2,3-吡啶二羧酸共晶的制備工藝，其特征在于，步驟一中，所述l-色氨酸和2,3-吡啶二羧酸的摩爾比為1:1～3:1。

3.如權(quán)利要求2所述的片狀l-色氨酸/2,3-吡啶二羧酸共晶的制備工藝，其特征在于，步驟一中，所述l-色氨酸和2,3-吡啶二羧酸的摩爾比為1:1。

4.如權(quán)利要求1所述的片狀l-色氨酸/2,3-吡啶二羧酸共晶的制備工藝，其特征在于，步驟一中，所述l-色氨酸/2,3-吡啶二羧酸混合溶液的總質(zhì)量濃度為2.5％～6％。

5.如權(quán)利要求1所述的片狀l-色氨酸/2,3-吡啶二羧酸共晶的制備工藝，其特征在于，步驟二中，所述媒晶劑的加入量為l-色氨酸和2,3-吡啶二羧酸總質(zhì)量的1％～5％。

6.如權(quán)利要求5所述的片狀l-色氨酸/2,3-吡啶二羧酸共晶的制備工藝，其特征在于，步驟二中，所述媒晶劑的加入量為l-色氨酸和2,3-吡啶二羧酸總質(zhì)量的3％。

7.如權(quán)利要求1所述的片狀l-色氨酸/2,3-吡啶二羧酸共晶的制備工藝，其特征在于，步驟二具體為：將所述l-色氨酸/2,3-吡啶二羧酸混合溶液升溫至40℃～50℃，于300r/min～350r/min的攪拌條件下加入媒晶劑，媒晶劑溶解后，繼續(xù)攪拌25min～35min，然后降溫至30℃～35℃保溫養(yǎng)晶1h～3h，然后繼續(xù)降溫至5℃～15℃，保溫養(yǎng)晶1h～3h，固液分離，干燥，得片狀l-色氨酸/2,3-吡啶二羧酸共晶。

8.如權(quán)利要求1或7所述的片狀l-色氨酸/2,3-吡啶二羧酸共晶的制備工藝，其特征在于，步驟二中，以0.8℃/min～1.2℃/min的速率降溫至30℃～35℃。

9.如權(quán)利要求1或7所述的片狀l-色氨酸/2,3-吡啶二羧酸共晶的制備工藝，其特征在于，步驟二中，以0.1℃/min～0.5℃/min的速率降溫至5℃～15℃。

10.一種片狀l-色氨酸/2,3-吡啶二羧酸共晶，其特征在于，由權(quán)利要求1～9任一項(xiàng)所述的片狀l-色氨酸/2,3-吡啶二羧酸共晶的制備工藝制備得到。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及藥物共晶技術(shù)領(lǐng)域，具體公開(kāi)一種片狀L?色氨酸/2,3?吡啶二羧酸共晶及其制備工藝，包括：將L?色氨酸和2,3?吡啶二羧酸溶于水中，將溶液升溫至40℃～50℃，加入媒晶劑，降溫至30℃～35℃保溫養(yǎng)晶1h～3h，然后繼續(xù)降溫至5℃～15℃，保溫養(yǎng)晶1h～3h，固液分離，干燥，得片狀L?色氨酸/2,3?吡啶二羧酸共晶；所述媒晶劑為氯化鈣、氯化鈉或十二烷基硫酸鈉。通過(guò)上述工藝可得到粒徑分布均勻的片狀L?色氨酸/2,3?吡啶二羧酸共晶，產(chǎn)品的純度可達(dá)99％以上，收率可達(dá)78％以上，且片狀L?色氨酸/2,3?吡啶二羧酸共晶產(chǎn)品的流動(dòng)性、穩(wěn)定性和溶解度更高，有助于提高L?色氨酸產(chǎn)品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。

技術(shù)研發(fā)人員：劉寶樹(shù),李星帆,程曉偉,孫華
受保護(hù)的技術(shù)使用者：河北科技大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/30