本發(fā)明屬于化工醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種鈀催化制備亞磺酰基化合物的方法及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、磺基亞基亞基已被證明是合成有機(jī)化學(xué)中的多功能構(gòu)建塊，因?yàn)樗鼈円子诮咏⑴_(tái)架穩(wěn)定性和獨(dú)特的反應(yīng)性。最近的進(jìn)展表明，磺基亞基亞基能夠有效地參與廣泛的有機(jī)轉(zhuǎn)化，作為潛在危險(xiǎn)的重氮化合物的有吸引力的替代物。

2、通常，在堿性條件下，通過(guò)三甲基亞砜鹵化物與酰氯/酸酐或酰胺的酰化，可以很容易地合成常用的α-單取代的α-羰基亞磺基亞磺?；Ｏ喾?，雙取代磺基亞砜鎓葉立德的合成相對(duì)具有挑戰(zhàn)性，特別是α-芳基α-羰基磺基亞醚的制備，它是獲得各種合成有用的α-芳基取代羰基化合物的重要前體。

3、burtoloso小組報(bào)道了在csf存在下，通過(guò)使用2-(三甲基甲硅烷基)苯基三氟甲磺酸酯(2-tmsc6h4otf)作為芐炔前體和芳基化劑，首次芳基化β-酮基磺酰氧鎓葉立德(org.lett.2018,20,7206-7211)。

4、及其同事在鈀催化下成功地實(shí)現(xiàn)了α-酯磺基xonium葉立德與芳基鹵化物和假鹵化物的偶聯(lián)(j.org.chem.2020,85,1126-1137.)。

5、murphy/burtoloso小組描述了也可以通過(guò)cu(i)-均三甲苯衍生的二芳基碘鎓鹽與α-羰基锍葉立德的催化偶聯(lián)(adv.synth.catal.2024,366,396-401.)。

6、本發(fā)明提供了一種在金屬鈀和ruphos催化下催化下，實(shí)現(xiàn)硫氧葉利德與芳基氟硫酸鹽反應(yīng)得到亞磺?；衔锏姆椒ā?/p>

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明一方面提供了一種制備式c所示化合物的方法

2、

3、包括將式a所示化合物和式b所示化合物在pd2(dba)3和ruphos的存在下反應(yīng)的步驟，

4、

5、其中，r1選自-o-c6芳基、芳基或5-6元雜芳基，所述-o-c6芳基、c6芳基或5-6元雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)r1a所取代，r1a各自獨(dú)立地選自鹵素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6烷氧基，或者兩個(gè)相鄰r1a形成5-6元雜環(huán)烷基；

6、r2選自苯基，所述苯基任選被選自鹵素、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6烷氧基、c3-6環(huán)烷基、苯基、-phcor2a中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；

7、r2a選自c1-3烷基或c1-3烷氧基。

8、在一些實(shí)施方案中，式a所示化合物中r1選自苯基，所述苯基任選被鹵素、c1-6烷基(例如甲基或乙基)所取代。

9、在一些實(shí)施方案中，式a所示化合物中r1選自5元雜芳基，例如噻吩基。

10、在一些實(shí)施方案中，式a所示化合物中r1選自-o-c6芳基，所述-o-c6芳基任選被一個(gè)或多個(gè)r1a所取代。

11、在一些實(shí)施方案中，式a所示化合物中r1a選自鹵素(如氟或氯)、c1-6烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)、c1-6烷氧基(如甲氧基)。

12、在一些實(shí)施方案中，式a所示化合物中兩個(gè)相鄰r1a形成5-6元雜環(huán)烷基。

13、在一些實(shí)施方案中，式a所示化合物中r1選自

14、在一些實(shí)施方案中，式a所示化合物選自：

15、

16、保證反應(yīng)順利進(jìn)行，本發(fā)明所述方法中pd2(dba)3的用量為式a所示化合物摩爾量的5％～15％，包括但不限于5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％或任意兩數(shù)之間值。在一些實(shí)施方案中，所述方法中pd2(dba)3的用量為式b所示化合物摩爾量的5％。

17、在一些實(shí)施方案中，反應(yīng)中ruphos用量為式a所示化合物摩爾量的10％～30％，包括但不限于10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或任意兩數(shù)之間值。在一些實(shí)施方案中，所述方法中ruphos的用量為式a所示化合物摩爾量的20％。

18、另外，ruphos用量為pd2(dba)3摩爾量的1-4倍，包括但不限于1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0或任意兩數(shù)之間值。在一些實(shí)施方案中，反應(yīng)中催化劑配體用量為催化劑摩爾量的4倍。

19、另一方面，本發(fā)明中所述反應(yīng)還含有堿，例如碳酸銫或磷酸鉀。在一些實(shí)施方案中，反應(yīng)中堿用量為式a所示化合物摩爾量1-3倍，包括但不限于1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0或任意兩數(shù)之間值。在一些實(shí)施方案中，反應(yīng)中堿用量為式a所示化合物摩爾量的2倍。

20、進(jìn)一步地，本發(fā)明所述反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑選自乙腈或四氫呋喃。在一些實(shí)施方案中，所述反應(yīng)在乙腈中進(jìn)行。

21、另一方面，所述方法中式a所示化合物與式b所示化合物的摩爾比為1:1～1:4(包括1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4或之間任一值)。在一些實(shí)施方案中，所述方法中所述方法中式a所示化合物與式b所示化合物的摩爾比為1:1～1:2。在一些實(shí)施方案中，所述方法中所述方法中式a所示化合物與式b所示化合物的摩爾比為1:1.5。

22、在一些實(shí)施方案中，所述反應(yīng)溫度可以是60～100℃(可以為60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃或100℃)。在一些實(shí)施方案中，所述反應(yīng)溫度為60℃。

23、在一些實(shí)施方案中，式b所示化合物中r2選自苯基，所述苯基任選被鹵素、c1-6烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)所取代。

24、在一些實(shí)施方案中，式b所示化合物中r2選自苯基，所述苯基任選被c3-6環(huán)烷基(如環(huán)已基)所取代。

25、在一些實(shí)施方案中，式b所示化合物中r2選自苯基，所述苯基任選被c1-6烷氧基(甲氧基或乙氧基)所取代。

26、在一些實(shí)施方案中，式b所示化合物中r2選自

27、在一些實(shí)施方案中，式b所示化合物選自

28、在一些實(shí)施方案中，制備式c所示化合物的方法，包括將式a所示化合物和式b所示化合物在pd2(dba)3和ruphos和碳酸銫存在下反應(yīng)的步驟，

29、

30、另一方面，制備式c所示化合物的方法還包括芳香烴與噻蒽-5-氧化物反應(yīng)的步驟。

31、在一些實(shí)施方案中，芳香烴與噻蒽-5-氧化物(tto)反應(yīng)在三氟乙酸酐/三氟甲磺酸條件下反應(yīng)。

32、在一些實(shí)施方案中，芳香烴與噻蒽-5-氧化物(tto)反應(yīng)在三氟甲磺酸酐條件下反應(yīng)。

33、進(jìn)一步的，制備式c所示化合物的方法包括a)芳香烴與噻蒽-5-氧化物反應(yīng)，b)式a所示化合物和式b所示化合物在pd2(dba)3和ruphos存在下反應(yīng)。

34、在一些實(shí)施方案中，制備式c所示化合物的方法中步驟a)和步驟b)“一鍋法”完成。

35、“一鍋法”是指兩步或多步反應(yīng)不經(jīng)分離的/純化步驟，兩步或多步反應(yīng)連續(xù)反應(yīng)獲得目標(biāo)產(chǎn)物。

36、本發(fā)明還提供了前述亞磺?；衔锶缡絚所示化合物的制備方法在制備藥物、香料或農(nóng)藥中的用途。

37、除非有相反陳述，在說(shuō)明書和權(quán)利要求書中使用的術(shù)語(yǔ)具有下述含義。

38、術(shù)語(yǔ)“烷基”指飽和脂肪族烴基團(tuán)，其為包含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)。非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基，及其各種支鏈異構(gòu)體等。烷基可以是取代的或非取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基可以在任何可使用的連接點(diǎn)上被取代，所述取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)，如鹵素。

39、術(shù)語(yǔ)“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14元全碳單環(huán)或稠合多環(huán)(也就是共享毗鄰碳原子對(duì)的環(huán))基團(tuán)，優(yōu)選為6至10元，例如苯基和萘基。

40、芳基可以是取代的或非取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)，其獨(dú)立地選自鹵素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6烷氧基。

41、術(shù)語(yǔ)“雜芳基”指包含1至4個(gè)雜原子、5至14個(gè)環(huán)原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基優(yōu)選為5至12元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基等。

42、雜芳基可以是任選取代的或非取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)，其獨(dú)立地選自鹵素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6烷氧基。

43、術(shù)語(yǔ)“烷氧基”指-o-(烷基)和-o-(非取代的環(huán)烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實(shí)例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)，如鹵素。

44、術(shù)語(yǔ)“氰基”指-cn。

45、術(shù)語(yǔ)“硝基”指-no2。

46、術(shù)語(yǔ)“鹵素”包括：氟、氯、溴或碘。

47、“任選”或“任選地”意味著隨后所描述的事件或環(huán)境可以但不必發(fā)生，該說(shuō)明包括該事件或環(huán)境發(fā)生或不發(fā)生的場(chǎng)合。例如，“任選被烷基取代的雜環(huán)基團(tuán)”意味著烷基可以但不必須存在，該說(shuō)明包括雜環(huán)基團(tuán)被烷基取代的情形和雜環(huán)基團(tuán)不被烷基取代的情形。

48、“取代的”指基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)氫原子，優(yōu)選為最多5個(gè)，更優(yōu)選為1～3個(gè)氫原子彼此獨(dú)立地被相應(yīng)數(shù)目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學(xué)位置，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠在不付出過(guò)多努力的情況下確定(通過(guò)實(shí)驗(yàn)或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的氨基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結(jié)合時(shí)可能是不穩(wěn)定的。

49、本發(fā)明所用試劑可通過(guò)商業(yè)途徑購(gòu)買獲得。

50、化合物的結(jié)構(gòu)是通過(guò)核磁共振(nmr)或/和質(zhì)譜(ms)來(lái)確定的。nmr位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。nmr的測(cè)定是用bruker?avance-400核磁儀，測(cè)定溶劑為氘代二甲基亞砜(dmso-d6)，氘代氯仿(cdcl3)，氘代甲醇(methanol-d4)，內(nèi)標(biāo)為四甲基硅烷(tms)。