本發(fā)明屬于藥物制備，涉及一種基于16位羧基修飾的低毒性?xún)尚悦顾豣衍生物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、兩性霉素b(amphotericin?b)是由結(jié)節(jié)鏈霉菌(streptomyces?nodosus)產(chǎn)生的一種多烯大環(huán)內(nèi)脂類(lèi)抗生素，抗真菌譜廣，是臨床上治療念珠菌、新型隱球菌、曲霉菌、毛霉菌等深部真菌感染的首選藥物。臨床上應(yīng)用的兩性霉素b制劑有普通注射用兩性霉素b(脫氧膽酸鈉增溶)、脂質(zhì)體(ambisome)、脂質(zhì)復(fù)合物(abelcet)和膽固醇硫酸鈉復(fù)合物(amphotec)等。自1958年兩性霉素b的上市以來(lái)，藥物引起的腎臟毒性反應(yīng)至今未得到有效解決。

2、為了改善兩性霉素b的溶血毒性、腎毒性和急性毒性，各種不同結(jié)構(gòu)的兩性霉素b衍生物被合成出來(lái)?，F(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的兩性霉素b衍生物存在合成步驟多(三步以上)、產(chǎn)率低(30％以下)以及反應(yīng)條件不夠溫和等問(wèn)題，至今未有兩性霉素b衍生物產(chǎn)品上市進(jìn)入臨床應(yīng)用。我們基于大量研究發(fā)現(xiàn)，采用2-環(huán)戊烷乙胺、2-環(huán)戊烷乙胺鹽酸鹽、2-環(huán)己基乙胺或2-環(huán)己基乙胺鹽酸鹽與兩性霉素b分子上的16位羧基偶聯(lián)，僅一步化學(xué)反應(yīng)即可合成得到一種新型結(jié)構(gòu)的兩性霉素b衍生物，反應(yīng)條件溫和，后處理簡(jiǎn)單，產(chǎn)物收率高。與兩性霉素b相比，這種新型兩性霉素b衍生物的溶血毒性、腎細(xì)胞毒性和急性毒性顯著降低，同時(shí)保持了較好的抗真菌活性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明的目的之一在于提供一種基于16位羧基修飾的低毒性?xún)尚悦顾豣衍生物；本發(fā)明的目的之二在于提供一種基于16位羧基修飾的低毒性?xún)尚悦顾豣衍生物的制備方法；本發(fā)明的目的之三在于提供一種基于16位羧基修飾的低毒性?xún)尚悦顾豣衍生物在在治療真菌感染性疾病的藥物中的應(yīng)用；本發(fā)明的目的之四在于提供一種包含基于16位羧基修飾的低毒性?xún)尚悦顾豣衍生物的藥物組合物。

2、為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

3、1.一種基于16位羧基修飾的低毒性?xún)尚悦顾豣衍生物，其特征在于，所述衍生物的結(jié)構(gòu)式如下圖所示：

4、

5、其中，r為

6、優(yōu)選的，所述r為環(huán)戊基或環(huán)己基。

7、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述衍生物的結(jié)構(gòu)式如下所示：

8、

9、2.上述基于16位羧基修飾的低毒性?xún)尚悦顾豣衍生物的制備方法，所述方法的反應(yīng)式為：

10、

11、優(yōu)選的，所述方法包括以下步驟：

12、將兩性霉素b、氨基化合物和有機(jī)堿溶解于n,n-二甲基甲酰胺中，在n2保護(hù)下于20～40℃下攪拌5～30min，然后加入pybop，在n2保護(hù)下于20～40℃下繼續(xù)攪拌1～6h。將反應(yīng)溶液倒入甲基叔丁基醚中沉淀，離心收集產(chǎn)物，加入丙酮充分分散，再倒入甲基叔丁基醚中沉淀，離心收集產(chǎn)物，重復(fù)“分散-沉淀”操作3次，過(guò)濾收集產(chǎn)物，真空干燥得到黃色粉末狀的兩性霉素b衍生物。

13、進(jìn)一步優(yōu)選的，步驟中所述兩性霉素b、氨基化合物、有機(jī)堿和pybop的摩爾比為1:1.1～3:1.1～3:1.1～3；

14、所述氨基化合物為2-環(huán)戊烷乙胺、2-環(huán)戊烷乙胺鹽酸鹽、2-環(huán)己基乙胺或2-環(huán)己基乙胺鹽酸鹽中的任意一種；

15、所述有機(jī)堿為三乙胺或n,n-二異丙基乙胺；

16、所述兩性霉素b和n,n-二甲基甲酰胺的質(zhì)量體積比為10:0.4～1，mg/ml；

17、所述n,n-二甲基甲酰胺與甲基叔丁基醚的體積比為1:8～15；

18、所述兩性霉素b和丙酮的質(zhì)量體積比為10:0.5～2，mg/ml；

19、所述丙酮與甲基叔丁基醚的體積比為1:3～10。

20、3.上述基于16位羧基修飾的低毒性?xún)尚悦顾豣衍生物在制備用于抑制真菌生長(zhǎng)或治療真菌感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。

21、4.一種藥物組合物，所述藥物組合物包括上述基于16位羧基修飾的低毒性?xún)尚悦顾豣衍生物。

22、優(yōu)選的，所述藥物組合物還包括藥學(xué)上可接受的載體，所述藥學(xué)上可接受的載體為二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、大豆卵磷脂或蛋黃卵磷脂中的任意一種。

23、優(yōu)選的，所述藥物組合物的劑型為注射劑。

24、本發(fā)明的有益效果在于：

25、1、本發(fā)明公開(kāi)了一種基于16位羧基修飾的低毒性?xún)尚悦顾豣衍生物，本發(fā)明采用2-環(huán)戊烷乙胺、2-環(huán)戊烷乙胺鹽酸鹽、2-環(huán)己基乙胺或2-環(huán)己基乙胺鹽酸鹽對(duì)兩性霉素b分子的16位羧基進(jìn)行化學(xué)修飾，設(shè)計(jì)出一種新型兩性霉素b衍生物，在溶血毒性、腎細(xì)胞毒性和急性毒性方面均顯著優(yōu)于兩性霉素b，并依然具有良好的抗真菌活性，在抑制真菌生長(zhǎng)或治療真菌感染性疾病中具有良好的應(yīng)用前景。

26、2、本發(fā)明還公開(kāi)了一種基于16位羧基修飾的低毒性?xún)尚悦顾豣衍生物的制備方法，該制備方法簡(jiǎn)單，僅一步化學(xué)反應(yīng)即可合成得到兩性霉素b衍生物，反應(yīng)條件溫和，后處理簡(jiǎn)單，產(chǎn)物收率高，在兩性霉素b衍生物的設(shè)計(jì)合成方面具有一定創(chuàng)新性。

27、本發(fā)明的其他優(yōu)點(diǎn)、目標(biāo)和特征在某種程度上將在隨后的說(shuō)明書(shū)中進(jìn)行闡述，并且在某種程度上，基于對(duì)下文的考察研究對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見(jiàn)的，或者可以從本發(fā)明的實(shí)踐中得到教導(dǎo)。本發(fā)明的目標(biāo)和其他優(yōu)點(diǎn)可以通過(guò)下面的說(shuō)明書(shū)來(lái)實(shí)現(xiàn)和獲得。

技術(shù)特征：

1.一種基于16位羧基修飾的低毒性?xún)尚悦顾豣衍生物，其特征在于，所述衍生物的結(jié)構(gòu)式如下圖所示：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于16位羧基修飾的低毒性?xún)尚悦顾豣衍生物，其特征在于，所述r為環(huán)戊基或環(huán)己基。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的基于16位羧基修飾的低毒性?xún)尚悦顾豣衍生物，其特征在于，所述衍生物的結(jié)構(gòu)式如下所示：

4.權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)所述基于16位羧基修飾的低毒性?xún)尚悦顾豣衍生物的制備方法，其特征在于，所述方法的反應(yīng)式為：

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟中所述兩性霉素b、氨基化合物、有機(jī)堿和pybop的摩爾比為1:1.1～3:1.1～3:1.1～3，所述氨基化合物為2-環(huán)戊烷乙胺、2-環(huán)戊烷乙胺鹽酸鹽、2-環(huán)己基乙胺或2-環(huán)己基乙胺鹽酸鹽中的任意一種，所述有機(jī)堿為三乙胺或n,n-二異丙基乙胺，所述兩性霉素b和n,n-二甲基甲酰胺的質(zhì)量體積比為10:0.4～1，mg/ml，所述n,n-二甲基甲酰胺與甲基叔丁基醚的體積比為1:8～15，所述兩性霉素b和丙酮的質(zhì)量體積比為10:0.5～2，mg/ml，所述丙酮與甲基叔丁基醚的體積比為1:3～10。

7.權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)所述基于16位羧基修飾的低毒性?xún)尚悦顾豣衍生物在制備用于抑制真菌生長(zhǎng)或治療真菌感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。

8.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包括權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)所述基于16位羧基修飾的低毒性?xún)尚悦顾豣衍生物。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于，所述藥物組合物還包括藥學(xué)上可接受的載體，所述藥學(xué)上可接受的載體為二硬脂?；字Ｒ掖及?聚乙二醇、大豆卵磷脂或蛋黃卵磷脂中的任意一種。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其特征在于，所述藥物組合物的劑型為注射劑。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及一種基于16位羧基端修飾的低毒性?xún)尚悦顾谺衍生物及其制備方法和應(yīng)用，屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的衍生物通過(guò)對(duì)兩性霉素B分子中C16上的羧基進(jìn)行修飾，得到一種新型結(jié)構(gòu)的兩性霉素B衍生物，其與未修飾前的兩性霉素B相比，具有腎毒性低、溶血作用小、安全性高的特點(diǎn)。另外本發(fā)明還提供了該衍生物的制備方法，同樣具有產(chǎn)率高，制備的衍生物具有較好的抗真菌效果，在治療全身性深部真菌感染方面具有廣闊的市場(chǎng)前景。

技術(shù)研發(fā)人員：于洋,李翀,吳林沖,李浩
受保護(hù)的技術(shù)使用者：西南大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/2