本發(fā)明涉及有機(jī)合成，具體涉及一種4-(2,2-二甲基-2-氰基乙基)-β-內(nèi)酰胺衍生物的制備方法。

背景技術(shù)：

1、β-內(nèi)酰胺是n雜環(huán)中的一個(gè)重要組成部分，一些天然產(chǎn)物和藥物分子中具有該核心骨架，特別是β-內(nèi)酰胺衍生物具有顯著的生物活性和藥理活性，如抗病毒、抗革蘭氏陰性桿菌等。

2、至今，月桂基-β-內(nèi)酰胺衍生物的合成方法主要有以下幾種：

3、β-內(nèi)酰胺衍生物的合成方法在j.am.chem.soc,1982,104,3233有所披露，該方法通過氧化關(guān)環(huán)。j.org.chem.1995,60,1276上披露了一種還原法關(guān)環(huán)反應(yīng)制備β-內(nèi)酰胺衍生物。利用c-h鍵活化和金屬催化合成β-內(nèi)酰胺的方法，分別在angewandte?chemie,2013,52,13588、angewandte?chemie?2014,53,3496和chem.eur.j,2014,20,9530上公開。但以上方法反應(yīng)條件較苛刻，需要使用貴金屬催化劑，成本高，且利用活化基團(tuán)或者定位基團(tuán)的反應(yīng)并不符合原子經(jīng)濟(jì)性和環(huán)境友好性的要求。

4、文獻(xiàn)chem.commun.2019,55,10523-10526，org.lett.2022,24,2738-2743和j.am.chem.soc.2021,143,1195-1202報(bào)道了一系列使用金屬銅催化合成β-內(nèi)酰胺的方法。文獻(xiàn)org.lett.2021,23,3620-3625也報(bào)道了含有氰基的β-內(nèi)酰胺衍生物的合成。但上述方法產(chǎn)率較低且成本較高。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為了克服現(xiàn)有技術(shù)制備β-內(nèi)酰胺衍生物收率較低、原料昂貴、反應(yīng)條件苛刻和對環(huán)境不友好的不足，本發(fā)明提供一種以偶氮二異丁腈作為自由基來源，制備含有氰基的β-內(nèi)酰胺衍生物的方法，該方法原料易得、高收率、反應(yīng)條件較溫和、普適性好，且綠色環(huán)保。

2、本發(fā)明上述目的通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

3、一種4-(2,2-二甲基-2-氰基乙基)-β-內(nèi)酰胺衍生物的制備方法，包括以下步驟：

4、將式(1)的取代n-(5-碘喹啉)-3-丁烯酰胺衍生物、偶氮二異丁腈和銅鹽催化劑溶于有機(jī)溶劑中，在80～110℃下反應(yīng)得到式(2)的所述4-(2,2-二甲基-2-氰基乙基)-β-內(nèi)酰胺衍生物；

5、式(1)和式(2)如下式所示：

6、

7、其中，r選自氫、c1-c6飽和或不飽和烷基、取代或未取代的苯甲基、取代或未取代的苯乙基中的一種。

8、本發(fā)明以取代n-(5-碘喹啉-8-基)-3-丁烯酰胺衍生物為底物，偶氮二異丁腈為自由基來源，在銅鹽催化劑的作用下于有機(jī)溶劑中反應(yīng)，可以高收率的得到多個(gè)4-(2,2-二甲基-2-氰基乙基)-β-內(nèi)酰胺衍生物，制備方法中的反應(yīng)屬于偶氮二異丁腈引發(fā)的自由基促進(jìn)的雙鍵自由基加成成環(huán)反應(yīng)。本發(fā)明提供的制備方法原料易得、反應(yīng)條件較溫和、反應(yīng)操作和后處理過程簡單，普適性好，且綠色環(huán)保，適合于規(guī)模化生產(chǎn)。

9、進(jìn)一步地，所述銅鹽催化劑選自碘化亞銅、六氟磷酸四乙腈銅(cu(ch3cn)4pf6)和三氟甲磺酸銅中的一種或幾種，優(yōu)選為六氟磷酸四乙腈銅。

10、進(jìn)一步地，所述有機(jī)溶劑選自乙腈、二噁烷和二氯甲烷中的一種或幾種，優(yōu)選為乙腈。

11、進(jìn)一步地，所述取代n-(5-碘喹啉)-3-丁烯酰胺衍生物和偶氮二異丁腈的摩爾比為1:(2～6)，優(yōu)選為1:(4～5)。

12、進(jìn)一步地，所述取代n-(5-碘喹啉)-3-丁烯酰胺衍生物和銅鹽催化劑的摩爾比為1:(0.1～0.3)，優(yōu)選為1:0.2。

13、進(jìn)一步地，所述取代n-(5-碘喹啉)-3-丁烯酰胺衍生物和有機(jī)溶劑的摩爾比為1:(20～30)，優(yōu)選為1:(16～26)。

14、進(jìn)一步地，所述取代n-(5-碘喹啉)-3-丁烯酰胺衍生物、偶氮二異丁腈、銅鹽催化劑和有機(jī)溶劑的摩爾比為1:(2～6):(0.1～0.3):(10～30)，優(yōu)選為1:(4～5):(0.1～0.3):(16～26)。

15、進(jìn)一步地，反應(yīng)溫度為90～100℃。

16、進(jìn)一步地，所述r為氫、甲基、乙基、異丙基、烯丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、苯甲基、苯乙基、鄰甲基苯甲基或?qū)︵徏谆郊谆?/p>

17、進(jìn)一步地，所述式(1)的取代n-(5-碘喹啉)-3-丁烯酰胺衍生物的制備方法如下：

18、將式(3)的5-碘-8-氨基喹啉與式(4)的3-丁烯酸類衍生物在吡啶、2-(7-氮雜苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)以及二氯甲烷的作用下在20～40℃下反應(yīng)，得到所述式(1)的取代n-(5-碘喹啉)-3-丁烯酰胺衍生物；反應(yīng)路線如下：

19、

20、其中，r選自氫、c1-c6飽和或不飽和烷基、取代或未取代的苯甲基、取代或未取代的苯乙基中的一種。

21、進(jìn)一步地，所述r為氫、甲基、乙基、異丙基、烯丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、苯甲基、苯乙基、鄰甲基苯甲基或?qū)︵徏谆郊谆?/p>

22、采用本發(fā)明的上述技術(shù)方案，具有以下有益效果：

23、1、本發(fā)明提供了一個(gè)全新的體系，利用偶氮二異丁腈作為自由基來源，實(shí)現(xiàn)了4-(2,2-二甲基-2-氰基乙基)-β-內(nèi)酰胺衍生物的合成，在其分子內(nèi)引入了氰基。

24、2、本發(fā)明使用取代n-(5-碘喹啉)-3-丁烯酰胺衍生物和偶氮二異丁腈為起始物，原料易得、種類很多；利用本發(fā)明的方法得到的產(chǎn)物類型多樣，普適性好，既可以直接使用、又可以用于其他進(jìn)一步的反應(yīng)。

25、3、本發(fā)明反應(yīng)新穎、反應(yīng)條件較溫和、反應(yīng)操作和后處理過程簡單，產(chǎn)率很高，且綠色環(huán)保，適合于規(guī)模生產(chǎn)。

1.一種4-(2,2-二甲基-2-氰基乙基)-β-內(nèi)酰胺衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述銅鹽催化劑選自碘化亞銅、六氟磷酸四乙腈銅和三氟甲磺酸銅中的一種或幾種。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑選自乙腈、二噁烷和二氯甲烷中的一種或幾種。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述取代n-(5-碘喹啉)-3-丁烯酰胺衍生物和偶氮二異丁腈的摩爾比為1:(2～6)。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述取代n-(5-碘喹啉)-3-丁烯酰胺衍生物和銅鹽催化劑的摩爾比為1:(0.1～0.3)。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述取代n-(5-碘喹啉)-3-丁烯酰胺衍生物和有機(jī)溶劑的摩爾比為1:(20～30)。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為90～100℃。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述r為氫、甲基、乙基、異丙基、烯丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、苯甲基、苯乙基、鄰甲基苯甲基或?qū)︵徏谆郊谆?/p>

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述式(1)的取代n-(5-碘喹啉)-3-丁烯酰胺衍生物的制備方法如下：

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述r為氫、甲基、乙基、異丙基、烯丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、苯甲基、苯乙基、鄰甲基苯甲基或?qū)︵徏谆郊谆?/p>
技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種4?(2,2?二甲基?2?氰基乙基)?β?內(nèi)酰胺衍生物的制備方法，該制備方法以取代N?(5?碘喹啉?8?基)?3?丁烯酰胺衍生物為底物，偶氮二異丁腈為自由基來源，在銅鹽催化劑的作用下于有機(jī)溶劑中在80～110℃下進(jìn)行反應(yīng)，得到4?(2,2?二甲基?2?氰基乙基)?β?內(nèi)酰胺衍生物。本發(fā)明提供的制備方法原料易得、反應(yīng)條件較溫和、反應(yīng)操作和后處理過程簡單，產(chǎn)率高，普適性好，且綠色環(huán)保，適合于規(guī)?；a(chǎn)。

技術(shù)研發(fā)人員：曾潤生,王曉婭,崔靖
受保護(hù)的技術(shù)使用者：蘇州大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/2