本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種4-月桂基-β-內(nèi)酰胺衍生物及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、β-內(nèi)酰胺是n雜環(huán)中的一個(gè)重要組成部分，一些天然產(chǎn)物和藥物分子中具有該核心骨架，特別是用于臨床的單環(huán)四元含氮雜環(huán)抗生素已經(jīng)成為胰腺炎等疾病治療的特效藥。

2、至今，β-內(nèi)酰胺衍生物的合成方法主要有：(1)利于還原法關(guān)環(huán)反應(yīng)制備β-內(nèi)酰胺衍生物(j.org.chem.1995,60,1276)；(2)利用c-h鍵活化和金屬催化合成β-內(nèi)酰胺(angewandte?chemie?2014,53,3496)；(3)自由基促進(jìn)的加成成環(huán)反應(yīng)合成了β-內(nèi)酰胺(chem.common.2019,55，10523)；(4)利用自由基串聯(lián)的未活化雙鍵碳胺化反應(yīng)合成β-內(nèi)酰胺的方法(j.am.chem.soc.2021,143,1195-1202)；但以上分子中引入的自由基通常具備特殊的結(jié)構(gòu)，無(wú)法實(shí)現(xiàn)大體積直鏈烴基的高效偶聯(lián)，且額外氧化劑的預(yù)制備和加入、自由基供體副產(chǎn)物的產(chǎn)生也不符合高效、原子經(jīng)濟(jì)性和環(huán)境友好性的要求?；诖耍叫枰环N可高效構(gòu)建不同β-內(nèi)酰胺衍生物的方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種4-月桂基-β-內(nèi)酰胺衍生物及其制備方法，通過(guò)引發(fā)過(guò)氧化二桂酰串聯(lián)成環(huán)反應(yīng)，可高效合成4-月桂基-β-內(nèi)酰胺衍生物，該方法制備過(guò)程簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和、原子利用率高且普適性好，符合綠色化學(xué)，適用于規(guī)?；a(chǎn)。

2、為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明第一方面提供一種4-月桂基-β-內(nèi)酰胺衍生物，所述4-月桂基-β-內(nèi)酰胺衍生物的結(jié)構(gòu)式如iv所示：

3、

4、其中，r1、r2獨(dú)立選自氫、c1-c6飽和或不飽和烷基、取代或未取代苯甲基中的一種。

5、進(jìn)一步地，r1、r2獨(dú)立選自氫、甲基、乙基、烯丙基、環(huán)丙基甲基、苯甲基或?qū)谆郊谆?/p>

6、進(jìn)一步地，所述4-月桂基-β-內(nèi)酰胺衍生物選自式iv-1至iv-8所示結(jié)構(gòu)：

7、

8、本發(fā)明第二方面提供了一種第一方面所述的4-月桂基-β-內(nèi)酰胺衍生物的制備方法，包括：

9、將式(i)所示的化合物和式(ii)所示的化合物在金屬鹽催化劑及溶劑的存在下反應(yīng)，得到所述4-月桂基-β-內(nèi)酰胺衍生物；

10、上述式(i)所示的化合物和式(ii)所示的化合物的結(jié)構(gòu)如下所示：

11、

12、其中，r1、r2獨(dú)立選自氫、c1-c6飽和或不飽和烷基、取代或未取代苯甲基中的一種。

13、進(jìn)一步地，所述式(i)所示的化合物選自n-(5-碘喹啉-8-基)-3-丁烯酰胺、n-(5-碘喹啉-8-基)-2-甲基-3-丁烯酰胺、2-乙基-n-(5-碘喹啉-8-基)-3-丁烯酰胺、n-(5-碘喹啉-8-基)-2,2-二甲基-3-丁烯酰胺、n-(5-碘喹啉-8-基)-2-乙烯基-4-戊烯酰胺、2-(環(huán)丙基甲基)-n-(5-碘喹啉-8-基)-3-丁烯酰胺、2-芐基-n-(5-碘喹啉-8-基)-3-丁烯酰胺、n-(5-碘喹啉-8-基)-2-(4-甲基芐基)-3-丁烯酰胺中的一種，結(jié)構(gòu)式分別如下所示：

14、

15、進(jìn)一步地，所述金屬鹽催化劑選自溴化亞銅、碘化亞銅、醋酸銅、氯化亞銅、四乙腈六氟磷酸銅、三氟甲磺酸亞銅中的一種或多種。

16、優(yōu)選地，金屬催化劑選自碘化亞銅、四乙腈六氟磷酸銅、三氟甲磺酸亞銅中的一種或多種。

17、進(jìn)一步地，所述溶劑選自乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六環(huán)、甲基叔丁基醚、四氫呋喃中的一種或多種。

18、進(jìn)一步地，所述式(i)所示的化合物、式(ii)所示的化合物、金屬鹽催化劑和溶劑的摩爾比為1：1～3：0.02～0.7；優(yōu)選為1：1～3：0.05～0.2；例如，式(i)所示的化合物、式(ii)所示的化合物和金屬鹽催化劑的摩爾比為1：2：0.2、1：2：0.02、1：2：0.7、1：2：0.1。

19、進(jìn)一步地，所述式(i)所示的化合物的摩爾量與所述溶劑的體積的比值為1mmol：(5-30)ml，例如1mmol：5ml、1mmol：10ml、1mmol：15ml、1mmol：20ml、1mmol：25ml、1mmol：30ml等。

20、進(jìn)一步地，所述反應(yīng)的溫度為60-100℃；例如，60℃、70℃、80℃、90℃、100℃等，包括但不限于上述所列舉溫度。

21、本發(fā)明的有益效果：

22、1、本發(fā)明提供了一種制備上述4-月桂基-β-內(nèi)酰胺衍生物的方法，以取代n-(5-碘喹啉-3-丁烯酰胺衍生物及過(guò)氧化二桂酰為反應(yīng)物，利用月桂酰自由基促進(jìn)的雙鍵自由基加成成環(huán)反應(yīng)，高效合成4-月桂基-β-內(nèi)酰胺衍生物；該方法原料易得、原子利用率高、普適性好且綠色環(huán)保，適于β-內(nèi)酰胺衍生物的批量制備

23、2、本發(fā)明提供的4-月桂基-β-內(nèi)酰胺衍生物，通過(guò)在β-內(nèi)酰胺分子內(nèi)引入大體積的直鏈烷基，可增加分子的脂溶性，有利于該小分子藥物在體內(nèi)的擴(kuò)散，提高到達(dá)靶標(biāo)部位的活性物質(zhì)的濃度。

技術(shù)特征：

1.一種4-月桂基-β-內(nèi)酰胺衍生物，其特征在于，所述4-月桂基-β-內(nèi)酰胺衍生物的結(jié)構(gòu)式如iv所示：

2.如權(quán)利要求1所述的4-月桂基-β-內(nèi)酰胺衍生物，其特征在于，r1、r2獨(dú)立選自氫、甲基、乙基、烯丙基、環(huán)丙基甲基、苯甲基或?qū)谆郊谆?/p>

3.如權(quán)利要求1所述的4-月桂基-β-內(nèi)酰胺衍生物，其特征在于，所述4-月桂基-β-內(nèi)酰胺衍生物選自式iv-1至iv-8所示結(jié)構(gòu)：

4.一種如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述4-月桂基-β-內(nèi)酰胺衍生物的制備方法，其特征在于，將式(i)所示的化合物和式(ii)所示的化合物在金屬鹽催化劑及溶劑的存在下反應(yīng)，得到所述4-月桂基-β-內(nèi)酰胺衍生物；

5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述式(i)所示的化合物為n-(5-碘喹啉-8-基)-3-丁烯酰胺、n-(5-碘喹啉-8-基)-2-甲基-3-丁烯酰胺、2-乙基-n-(5-碘喹啉-8-基)-3-丁烯酰胺、n-(5-碘喹啉-8-基)-2,2-二甲基-3-丁烯酰胺、n-(5-碘喹啉-8-基)-2-乙烯基-4-戊烯酰胺、2-(環(huán)丙基甲基)-n-(5-碘喹啉-8-基)-3-丁烯酰胺、2-芐基-n-(5-碘喹啉-8-基)-3-丁烯酰胺或n-(5-碘喹啉-8-基)-2-(4-甲基芐基)-3-丁烯酰胺。

6.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述金屬鹽催化劑選自溴化亞銅、碘化亞銅、醋酸銅、氯化亞銅、四乙腈六氟磷酸銅、三氟甲磺酸亞銅中的一種或多種。

7.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述溶劑選自乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六環(huán)、甲基叔丁基醚、四氫呋喃中的一種或多種。

8.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述式(i)所示的化合物、式(ii)所示的化合物和金屬鹽催化劑的摩爾比為1：1～3：0.02～0.7。

9.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述式(i)所示的化合物的摩爾量與所述溶劑的體積的比值為1mmol：(5-30)ml。

10.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)的溫度為60-100℃。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開(kāi)了一種4?月桂基?β?內(nèi)酰胺衍生物及其制備方法，所述4?月桂基?β?內(nèi)酰胺衍生物的結(jié)構(gòu)式如下所示：其中，R1、R2獨(dú)立選自氫、C1?C6飽和或不飽和烷基、取代或未取代苯甲基中的一種?？梢岳诤?jiǎn)單的原料一步構(gòu)建高收率的4?月桂基?β?內(nèi)酰胺衍生物，反應(yīng)條件溫和，后處理過(guò)程簡(jiǎn)單，適合規(guī)?；a(chǎn)。

技術(shù)研發(fā)人員：曾潤(rùn)生,崔靖,王曉婭
受保護(hù)的技術(shù)使用者：蘇州大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/2