本發(fā)明涉及一種利用微通道反應(yīng)器連續(xù)化合成恩格列凈中間體的制備方法，屬于藥物中間體制備領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

1、恩格列凈，勃林格殷格翰的創(chuàng)新之作，作為選擇性sglt-2抑制劑，自2014年起相繼在歐洲、美國、日本及2017年在中國上市，引領(lǐng)口服降糖藥新紀(jì)元。其獨特機制精準(zhǔn)作用于腎小管，促進(jìn)尿糖排泄，有效調(diào)控血糖水平，專為ii型糖尿病患者設(shè)計。臨床驗證顯示，恩格列凈不僅療效卓越，且安全性與耐受性俱佳，為糖尿病患者帶來福音。

2、當(dāng)前恩格列凈生產(chǎn)仍依賴傳統(tǒng)釜式攪拌反應(yīng)器，其傳熱遲緩，對溫度調(diào)控要求嚴(yán)苛，以防飛溫隱患，生產(chǎn)效率受限。核心合成步驟——苯環(huán)氯對位葡萄糖基化，需極低溫精準(zhǔn)控制，稍有不慎即致溫升失控，引爆風(fēng)險或副產(chǎn)物激增。傳統(tǒng)攪拌模式難保物料均勻混合，進(jìn)而降低原料轉(zhuǎn)化率，副產(chǎn)物比例攀升，成為制約工藝優(yōu)化的關(guān)鍵瓶頸。。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明針對以上現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，提供一種利用微通道反應(yīng)器連續(xù)化合成恩格列凈中間體的制備方法，解決的問題是如何實現(xiàn)增加產(chǎn)物收率、減少副產(chǎn)物生成的制備方法。

2、本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案得以實現(xiàn)的，一種利用微通道反應(yīng)器連續(xù)化合成恩格列凈中間體的制備方法，該方法包括以下步驟：

3、s1：將式iv化合物(3s)-3-[4-[(2-氯-5-碘苯基)甲基]苯氧基]四氫呋喃與溶劑混合得溶液a；

4、s2：將式iii化合物雙聯(lián)頻哪醇基二硼與溶劑混合得溶液b；

5、s3：將式ii化合物乙酰溴代葡萄糖和溶劑混合得溶液c；

6、s4：調(diào)節(jié)雙柱塞高壓恒流輸液泵的流速；

7、s5：將連續(xù)流設(shè)備的盤管反應(yīng)器降溫；

8、s6：將預(yù)冷后的溶液a和溶液b同時進(jìn)料到盤管反應(yīng)器，偶聯(lián)反應(yīng)得到溶液d；

9、s7：將溶液c與溶液d混合后進(jìn)料到微通道反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)后經(jīng)淬滅、萃取、純化得式i化合物恩格列凈中間體。

10、式1化合物合成路線為：

11、

12、進(jìn)一步的，所述步驟s1至s3中，溶劑選用四氫呋喃、二氧六環(huán)與甲苯等單一有機溶劑及其水溶液其中一種。

13、作為優(yōu)選，步驟s1與步驟s3中選用甲苯水溶液作為溶劑，步驟s2中選用二氧六環(huán)作為溶劑。

14、進(jìn)一步的，所述步驟s6與s7中，反應(yīng)在堿和催化劑的催化下進(jìn)行，所述堿為有機堿或無機堿的一種，所述催化劑為鈀或鎳催化劑。

15、作為優(yōu)選，有機堿包括但不限于三乙胺、乙醇鈉(鉀)、叔丁醇鈉(鉀)、醋酸鈉(鉀)；無機堿包括但不限于碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀；其中優(yōu)選碳酸鉀；

16、作為優(yōu)選，鎳化合物催化劑可選用氯化鎳、溴化鎳、(1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯化鎳、雙(三苯基膦)氯化鎳等，優(yōu)選(1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯化鎳；

17、作為優(yōu)選，鈀化合物催化劑可選用氯化鈀、醋酸鈀、四(三苯基膦)鈀、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀、雙三苯基磷二氯化鈀等，優(yōu)選[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀。

18、進(jìn)一步的，所述步驟s6中，堿與式iv化合物的用量摩爾比為1.5~4:1。

19、作為優(yōu)選，堿的用量相對于式iv化合物為2.5eq。

20、進(jìn)一步的，所述步驟s6中，催化劑與式iv化合物的用量摩爾比為0.01~0.05:1。

21、作為優(yōu)選，催化劑的用量相對于式iv化合物為0.03eq。

22、進(jìn)一步的，所述步驟s7中，堿與式ii化合物的用量摩爾比為1.2~4:1。

23、作為優(yōu)選，堿的用量相對于式ii化合物為2eq。

24、進(jìn)一步的，所述步驟s7中，催化劑與式ii化合物的用量摩爾比為0.01~0.03:1。

25、作為優(yōu)選，催化劑的用量相對于式ii化合物為0.02eq。

26、進(jìn)一步的，所述步驟s6中，溶液a和溶液b的進(jìn)料速度為1:1～5ml/min。

27、進(jìn)一步的，所述步驟s7中，溶液d和溶液c的進(jìn)料速度為1:0.5～3ml/min。

28、綜上所述，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點：

29、本發(fā)明中，創(chuàng)新采用微通道反應(yīng)器技術(shù)，顯著提升了恩格列凈制備的傳質(zhì)與傳熱效率，確保反應(yīng)溫度恒定無波動，徹底規(guī)避了飛溫風(fēng)險，有效抑制了副產(chǎn)物生成，大幅增強了生產(chǎn)安全性。微通道內(nèi)卓越的傳質(zhì)性能，確保了液-固非均相反應(yīng)液的全面均勻混合，加速了反應(yīng)進(jìn)程，將傳統(tǒng)數(shù)小時的反應(yīng)時間大幅縮短至幾十秒至幾分鐘內(nèi)，顯著縮短了生產(chǎn)周期。此外，穩(wěn)定的反應(yīng)環(huán)境進(jìn)一步減少了因溫度波動或耗時過長而誘發(fā)的副產(chǎn)物問題，全面提升了反應(yīng)效率與產(chǎn)品質(zhì)量，為恩格列凈的工業(yè)化生產(chǎn)開辟了高效、安全的新路徑。

技術(shù)特征：

1.一種利用微通道反應(yīng)器連續(xù)化合成恩格列凈中間體的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種利用微通道反應(yīng)器連續(xù)化合成恩格列凈中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟s1至s3中，溶劑選用四氫呋喃、二氧六環(huán)與甲苯等單一有機溶劑及其水溶液其中一種。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種利用微通道反應(yīng)器連續(xù)化合成恩格列凈中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟s6與s7中，反應(yīng)在堿和催化劑的催化下進(jìn)行，所述堿為有機堿或無機堿的一種，所述催化劑為鈀或鎳催化劑。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種利用微通道反應(yīng)器連續(xù)化合成恩格列凈中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟s6中，堿與式iv化合物的用量摩爾比為1.5~4:1。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種利用微通道反應(yīng)器連續(xù)化合成恩格列凈中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟s6中，催化劑與式iv化合物的用量摩爾比為0.01~0.05:1。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種利用微通道反應(yīng)器連續(xù)化合成恩格列凈中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟s7中，堿與式ii化合物的用量摩爾比為1.2~4:1。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種利用微通道反應(yīng)器連續(xù)化合成恩格列凈中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟s7中，催化劑與式ii化合物的用量摩爾比為0.01~0.03:1。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種利用微通道反應(yīng)器連續(xù)化合成恩格列凈中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟s6中，溶液a和溶液b的進(jìn)料速度為1:1～5ml/min。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種利用微通道反應(yīng)器連續(xù)化合成恩格列凈中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟s7中，溶液d和溶液c的進(jìn)料速度為1:0.5～3ml/min。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及一種利用微通道反應(yīng)器連續(xù)化合成恩格列凈中間體的制備方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。提供一種利用微通道反應(yīng)器連續(xù)化合成恩格列凈中間體的制備方法，該方法包括將式IV化合物(3S)?3?[4?[(2?氯?5?碘苯基)甲基]苯氧基]四氫呋喃與溶劑混合得溶液a，將式III化合物雙聯(lián)頻哪醇基二硼與溶劑混合得溶液b，將式II化合物乙酰溴代葡萄糖和溶劑混合得溶液c，調(diào)節(jié)雙柱塞高壓恒流輸液泵的流速，將連續(xù)流設(shè)備的盤管反應(yīng)器降溫，將預(yù)冷后的溶液a和溶液b同時進(jìn)料到盤管反應(yīng)器，偶聯(lián)反應(yīng)得到溶液d，將溶液c與溶液d混合后進(jìn)料到微通道反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)后經(jīng)淬滅、萃取、純化得式I化合物恩格列凈中間體；本發(fā)明具有產(chǎn)物收率高、純度高等優(yōu)點。

技術(shù)研發(fā)人員：石利平,何義,曲大輝,尹強,張維冰,萬新強
受保護(hù)的技術(shù)使用者：江蘇阿爾法藥業(yè)股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6