本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種還原型β-煙酰胺單核苷酸鈣鹽(nmnh-ca)鈣鹽、其制備方法、晶型及用途。

背景技術(shù)：

1、nmnh，即還原型β-煙酰胺單核苷酸，是一種存在于細(xì)胞中的天然化合物，是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad+)的直接前體。具有比nmn更好的nad+促進(jìn)作用以及其他的生物學(xué)功能如增加細(xì)胞抗氧化能力、減少脂肪積累、減少炎性反應(yīng)和抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)等，是一種具有顯著商業(yè)潛力的健康促進(jìn)試劑。nad+在細(xì)胞中扮演著多種重要角色，包括作為細(xì)胞能量代謝的關(guān)鍵輔酶、參與dna修復(fù)、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)以及作為細(xì)胞內(nèi)的一種抗氧化劑。

2、

3、nad+是細(xì)胞能量代謝中的關(guān)鍵分子，它參與了細(xì)胞呼吸鏈中的氧化還原反應(yīng)，幫助細(xì)胞將食物轉(zhuǎn)化為能量。nad+參與dna損傷的修復(fù)過(guò)程，有助于維持基因組的穩(wěn)定性。nad+在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中也起著重要作用，它參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和凋亡。nad+可以作為抗氧化劑，幫助細(xì)胞抵抗氧化應(yīng)激。

4、隨著年齡的增長(zhǎng)，人體內(nèi)nad+的水平會(huì)逐漸下降，這與多種衰老相關(guān)的生理變化有關(guān)。因此，補(bǔ)充nmn或nad+被認(rèn)為可能有助于提高細(xì)胞內(nèi)nad+的水平，從而可能對(duì)抗衰老和一些與年齡相關(guān)的疾病。

5、近年來(lái)，nmnh的研究已經(jīng)成為健康領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一，其在人類(lèi)健康和疾病治療方面的具體作用和機(jī)制還需要更多的科學(xué)研究來(lái)驗(yàn)證。

6、市場(chǎng)上的nmnh產(chǎn)品多為通過(guò)水溶液凍干的得到無(wú)定型固體，容易吸潮、流動(dòng)性差，容易降解。nmnh的鹽型主要為鈉鹽，例如公布號(hào)為cn115368423a的專(zhuān)利文件報(bào)道了一種還原型nmnh鈉鹽的多晶型及其制法和用途，實(shí)驗(yàn)證明該晶型的是熱穩(wěn)定性仍然較差，難以長(zhǎng)久儲(chǔ)存。

7、因此，本領(lǐng)域需要開(kāi)發(fā)出種nmnh新的鹽型及結(jié)晶形式，以滿(mǎn)足長(zhǎng)期保存和方便運(yùn)輸?shù)刃枨蟆?/p>

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、發(fā)明人對(duì)于nmnh的鹽型和晶型(包括單晶型和多晶型)進(jìn)行了研究，包括nmnh的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽等，通過(guò)實(shí)驗(yàn)對(duì)比，發(fā)現(xiàn)nmnh的鈣鹽(簡(jiǎn)寫(xiě)nmnh-ca)相比鈉鹽(二鈉鹽，簡(jiǎn)寫(xiě)nmnh-2na)的物化性質(zhì)具有不少優(yōu)勢(shì)，而且在生理功能上還有新的特點(diǎn)，例如能夠改善急性腎損傷的病況。因此，本發(fā)明提供了如下技術(shù)方案。

2、本發(fā)明第一方面提供了一種如式i所示的還原型β-煙酰胺單核苷酸鈣鹽(nmnh-ca)或者如式ii所示的還原型β-煙酰胺單核苷酸鈣鹽水合物，

3、

4、其中x是指1至9之間的所有可能的數(shù)值，包括整數(shù)、非整數(shù)。例如，x可以為1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9。

5、在一種實(shí)施方式中，上述還原型β-煙酰胺單核苷酸鈣鹽水合物(ii)中的水含量以重量百分比計(jì)為5～30wt％，優(yōu)選為20～25wt％。

6、本發(fā)明第二方面提供了一種制備上述還原型β-煙酰胺單核苷酸鈣鹽(nmnh-ca)的方法，包括如下步驟：以式iii所示還原型β-煙酰胺單核苷酸二鈉鹽(nmnh-2na)為原料，在水溶液中與氯化鈣反應(yīng)，通過(guò)析晶，純化，得到還原型β-煙酰胺單核苷酸鈣鹽(i)

7、

8、上述方法的反應(yīng)溫度為10-40℃，優(yōu)選20-25℃。

9、在上述方法中，析晶時(shí)，優(yōu)選在母液中加入少許晶型a作為晶種進(jìn)行誘導(dǎo)，更優(yōu)選在較低溫度比如5-10℃進(jìn)行。

10、本發(fā)明第三方面提供了一種上述還原型β-煙酰胺單核苷酸鈣鹽水合物的晶型，命名為晶型a，其使用cukα輻射、以2θ角度表示的x射線(xiàn)粉末衍射光譜至少在7.145°±0.2°、12.964°±0.2°、18.320°±0.2°和25.756°±0.2°處存在衍射峰；優(yōu)選至少在2θ值為7.145°±0.1°、12.964°±0.1°、18.320°±0.1°和25.756°±0.1°處存在衍射峰；更優(yōu)選至少在2θ值為大約7.145°、12.964°、18.320°和25.756°處存在衍射峰。

11、進(jìn)一步地，所述晶型還在2θ值為9.752°±0.2°、15.934°±0.2°、21.352°±0.2°和22.081°±0.2°處存在衍射峰；優(yōu)選在2θ值為9.752°±0.1°、15.934°±0.1°、21.352°±0.1°和22.081°±0.1°處存在衍射峰；更優(yōu)選在2θ值為大約9.752°、15.934°、21.352°和22.081°處存在衍射峰。

12、進(jìn)一步地，所述晶型還在2θ值為14.723°±0.2°、16.965°±0.2°、23.552°±0.2°和28.665°±0.2°處存在衍射峰；優(yōu)選在2θ值為14.723°±0.1°、16.965°±0.1°、23.552°±0.1°和28.665°±0.1°處存在衍射峰；更優(yōu)選在2θ值為大約14.723°、16.965°、23.552°和28.665°處存在衍射峰。優(yōu)選地，所述晶型a的xrpd圖譜基本上如圖1所示。

13、優(yōu)選地，在dsc分析中，所述晶型在大約81.56℃處有吸熱峰，在大約238.06℃處有放熱的峰；優(yōu)選所述晶型a的dsc圖譜基本上如圖4所示。

14、優(yōu)選地，在tga分析中，所述晶型在50～200℃階段失重19.882％左右，在200～500℃階段失重38.385％左右；優(yōu)選其tga圖譜基本上如圖5所示。

15、應(yīng)理解，本文中在表述數(shù)值特征時(shí)，術(shù)語(yǔ)“約”、“大約”或者“左右”是指所表示的本數(shù)可以有±10％、±8％、±6％、±4％或±2％的誤差范圍或浮動(dòng)范圍。

16、本發(fā)明第四方面提供了如上所述的還原型β-煙酰胺單核苷酸鈣鹽(nmnh-ca)、還原型β-煙酰胺單核苷酸鈣鹽水合物和晶型a在醫(yī)藥、食品和美容領(lǐng)域中的用途。

17、作為一種具體的實(shí)施方式，本發(fā)明提供了一種藥物組合物、保健食品或者化妝品，其包括如上所述的還原型β-煙酰胺單核苷酸鈣鹽(nmnh-ca)或者還原型β-煙酰胺單核苷酸鈣鹽水合物、或者如上所述的晶型a作為活性成分。

18、上述藥物組合物、保健食品或者化妝品可以用于抗衰老，即治療和/或預(yù)防年齡相關(guān)退行性病變；或者所述藥物組合物用于治療急性腎損傷。

19、相比現(xiàn)有技術(shù)的還原型β-煙酰胺單核苷酸鈉鹽或其晶型，本發(fā)明的nmnh-ca及其晶型a總體的濕熱穩(wěn)定性更好，引濕性更低，便于長(zhǎng)期存儲(chǔ)且方便運(yùn)輸。小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，nmnh-ca晶型a還能夠用于保護(hù)腎臟，改善急性腎損傷的病況并提高治療預(yù)后。

技術(shù)特征：

1.一種如式i所示的還原型β-煙酰胺單核苷酸鈣鹽或者如式ii所示的還原型β-煙酰胺單核苷酸鈣鹽水合物，

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的還原型β-煙酰胺單核苷酸鈣鹽水合物(ii)，其特征在于，水含量以重量百分比計(jì)為5～30wt％，優(yōu)選為20～25wt％。

3.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述還原型β-煙酰胺單核苷酸鈣鹽的方法，其特征在于，包括如下步驟：

4.一種根據(jù)權(quán)利要求1中所述還原型β-煙酰胺單核苷酸鈣鹽水合物的晶型，命名為晶型a，其特征在于，其使用cukα輻射、以2θ角度表示的x射線(xiàn)粉末衍射光譜至少在7.145°±0.2°、12.964°±0.2°、18.320°±0.2°和25.756°±0.2°處存在衍射峰。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的晶型，其特征在于，所述晶型還在2θ值為9.752°±0.2°、15.934°±0.2°、21.352°±0.2°和22.081°±0.2°處存在衍射峰。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的晶型，其特征在于，所述晶型還在2θ值為14.723°±0.2°、16.965°±0.2°、23.552°±0.2°和28.665°±0.2°處存在衍射峰；優(yōu)選地，所述晶型a的xrpd圖譜基本上如圖1所示。

7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的晶型，其特征在于，在dsc分析中，所述晶型在81.56℃處有吸熱峰，在238.06℃處有放熱的峰；優(yōu)選所述晶型a的dsc圖譜基本上如圖4所示。

8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的晶型，其特征在于，在tga分析中，所述晶型在50～200℃階段失重19.882％，在200～500℃階段失重38.385％；優(yōu)選其tga圖譜基本上如圖5所示。

9.一種藥物組合物、保健食品或者化妝品，其特征在于，包括如權(quán)利要求1或2所述的還原型β-煙酰胺單核苷酸鈣鹽或者還原型β-煙酰胺單核苷酸鈣鹽水合物、或者如權(quán)利要求4-8中任一項(xiàng)所述的晶型a作為活性成分。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物、保健食品或者化妝品，其特征在于，用于抗衰老，即治療和/或預(yù)防年齡相關(guān)退行性病變；或者所述藥物組合物用于治療急性腎損傷。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及一種還原型β?煙酰胺單核苷酸的鈣鹽NMNH?Ca、其制備方法、晶型、及其用于急性腎損傷保護(hù)的用途。以還原型β?煙酰胺單核苷酸二鈉鹽為原料，在水溶液中與氯化鈣反應(yīng)，通過(guò)析晶，純化，得到NMNH鈣鹽NMNH?Ca。NMNH?Ca的晶型A使用CuKα輻射、以2θ角度表示的X射線(xiàn)粉末衍射光譜至少在7.145°±0.2°、12.964°±0.2°、18.320°±0.2°和25.756°±0.2°處存在衍射峰。本發(fā)明公開(kāi)的NMNH?Ca制備方便，穩(wěn)定性好、方便產(chǎn)品的純化、存儲(chǔ)和運(yùn)輸，適合規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)。

技術(shù)研發(fā)人員：祁彥濤,屠常剛,劉春藝,朱曉明,李濤,王博
受保護(hù)的技術(shù)使用者：風(fēng)火輪（上海）生物科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/2