本發(fā)明屬于乳腺癌領(lǐng)域，具體涉及一種prpf8表達(dá)抑制劑在三陰性乳腺癌他莫昔芬耐藥中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、三陰性乳腺癌(tnbc)的臨床治療難度較大，其細(xì)胞內(nèi)雌激素受體(estrogenreceptor,er)、孕激素受體(progestogen?receptor,pr)和人表皮生長(zhǎng)因子受體(humanepidermal?growth?factor?receptor?2,her2)的表達(dá)均為陰性，使得臨床治療乳腺癌常用的內(nèi)分泌治療和her2靶向治療幾乎無(wú)效。并且tnbc細(xì)胞相對(duì)具有較強(qiáng)的高度異質(zhì)性，極易產(chǎn)生耐藥，嚴(yán)重影響放化療療效。臨床上只有不到30％的tnbc患者對(duì)化療有較好的反應(yīng)，其他大部分患者僅能通過(guò)化療緩解癥狀或控制腫瘤的生長(zhǎng)。

2、針對(duì)tnbc治療的種種難題，早期篩查技術(shù)、多藥品/多療法聯(lián)合、新的靶向治療藥物開(kāi)發(fā)等解決方案都在積極研究推進(jìn)中。其中，尋找新的有效治療靶點(diǎn)，一直是tnbc治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)。雖然有幾種免疫治療藥物已進(jìn)入臨床，但治療效果非常有限。因此，探尋新的角度研發(fā)有效的tnbc靶向治療藥物或治療方法是我們攻克tnbc的必然途徑。值得注意的是，尚未有從可變剪接角度研究tnbc治療藥物的報(bào)道。

3、公開(kāi)號(hào)cn107106704a，發(fā)明專(zhuān)利《用于治療癌癥的方法和組合物》公開(kāi)了抑制性核酸結(jié)構(gòu)域(含有sirna的抑制性核酸結(jié)構(gòu)域)可以抑制(例如可以靶向)在癌細(xì)胞中上調(diào)的基因產(chǎn)物的表達(dá)和/或細(xì)胞生長(zhǎng)和/或存活所需的基因的表達(dá)。抑制性核酸抑制選自于由如下所組成的組中的基因的表達(dá)：plk1、mcl1、epha2、psma2、msi1、bmi1、xbp1、prpf8、pfpf38a、rbm22、usp39、ran、nup205和ndc80。并給出了癌癥包括三陰性乳腺癌。

4、該專(zhuān)利是針對(duì)epcam基因設(shè)計(jì)的sirna，對(duì)于prpf8基因特異性不強(qiáng)，且對(duì)于prpf8的敲出對(duì)于三陰性乳腺癌影響不明確，以及對(duì)他莫昔芬耐藥的影響。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種抑制prpf8表達(dá)的sirna及其應(yīng)用。

2、本發(fā)明的一種抑制prpf8表達(dá)的sirna，所述的sirna是由正義鏈和反義鏈組成的雙鏈rna分子，包括sirna?prpf8-1和sirna?prpf8-2；

3、所述的sirna?prpf8-1的正義鏈核苷酸序列如seq?id?no.1所示，反義鏈鏈核苷酸序列如seq?id?no.2所示；所述的sirna?prpf8-2的正義鏈核苷酸序列如seq?id?no.3所示；反義鏈鏈核苷酸序列如seq?id?no.4所示。

4、所述的sirna?prpf8-1的正義鏈核苷酸序列為gtaccatactcccaatgttdtdt。

5、所述的sirna?prpf8-1的反義鏈核苷酸序列為aacattgggagtatggtacdtdt。

6、所述的sirnaprpf8-2的正義鏈核苷酸序列為gcatgcgcctcatgaaacadtdt。

7、所述的sirnaprpf8-2的反義鏈核苷酸序列為tgtttcatgaggcgcatgcdtdt。

8、本發(fā)明的一種抑制prpf8表達(dá)的sirna的應(yīng)用，所述的sirna在制備改善三陰性乳腺癌的抗藥性中應(yīng)用。

9、進(jìn)一步地，所述的三陰性乳腺癌的抗藥性是指耐他莫昔芬。

10、進(jìn)一步地，所述的改善三陰性乳腺癌的抗藥性是通過(guò)敲除prpf8實(shí)現(xiàn)的。

11、本發(fā)明的一種藥物組合物，所述藥物組合物包括權(quán)利要求1所述的抑制prpf8表達(dá)的sirna。

12、本發(fā)明包含以下有益效果：

13、本發(fā)明的prpf8表達(dá)抑制劑可以增強(qiáng)三陰性乳腺癌細(xì)胞他莫昔芬敏感性，ic50顯著降低，可用作三陰性乳腺癌的臨床治療。本發(fā)明通過(guò)prpf8敲降對(duì)hcc?1937細(xì)胞他莫昔芬敏感性增強(qiáng)，對(duì)照組nc的ic50為12.44μm，而prpf8敲降組8-1為7.40μm，8-2為7.42μm，較nc組顯著降低(p<0.0001)。

技術(shù)特征：

1.一種抑制prpf8表達(dá)的sirna，其特征在于所述的sirna是由正義鏈和反義鏈組成的雙鏈rna分子，包括sirna?prpf8-1和sirna?prpf8-2；

2.如權(quán)利要求1所述的一種抑制prpf8表達(dá)的sirna的應(yīng)用，其特征在于所述的sirna在制備改善三陰性乳腺癌的抗藥性中應(yīng)用。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于所述的三陰性乳腺癌的抗藥性是指耐他莫昔芬。

4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的應(yīng)用，其特征在于所述的改善三陰性乳腺癌的抗藥性是通過(guò)敲除prpf8實(shí)現(xiàn)的。

5.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包括權(quán)利要求1所述的抑制prpf8表達(dá)的sirna。

技術(shù)總結(jié)
一種抑制PRPF8表達(dá)的siRNA及其應(yīng)用，它涉及乳腺癌領(lǐng)域，本發(fā)明的siRNA包括siRNA?PRPF8?1和siRNA?PRPF8?2；所述的siRNA?PRPF8?1的核苷酸序列如SEQ?ID?No.1所示；所述的siRNA?PRPF8?2的核苷酸序列如SEQ?ID?No.2所示。其是在siRNA在制備改善三陰性乳腺癌的抗藥性中應(yīng)用。本發(fā)明的PRPF8表達(dá)抑制劑可以增強(qiáng)三陰性乳腺癌細(xì)胞他莫昔芬敏感性，IC50顯著降低，可用作三陰性乳腺癌的臨床治療。

技術(shù)研發(fā)人員：薛佳瑩,黃國(guó)慶,王丹丹,王雷,吳瓊,李瑤,孫鑫,孫堯,付荻
受保護(hù)的技術(shù)使用者：黑龍江省科學(xué)院高技術(shù)研究院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/30