本發(fā)明屬于螺環(huán)類化合物的合成及抗腫瘤應(yīng)用，具體涉及一種螺[環(huán)己烷-1,3′-吲哚啉]-2,5-二烯-2′-酮類化合物的光催化合成方法及應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、螺吲哚啉類母核由于具有獨特的季碳立體中心可以賦予化合物優(yōu)良的藥理特性，如提高與靶蛋白的親和力、溶解度和藥代動力學特性等，從而被廣泛應(yīng)用于上市藥物和候選藥物中(eur.j.med.chem.2015,97,673-698；eur.j.med.chem.2021,216,113334)。因此，開發(fā)構(gòu)建螺吲哚啉類的方法對合成化學和制藥工業(yè)具有重要的理論意義和應(yīng)用價值。

2、螺己二烯吲哚啉是一種新型的螺吲哚酮類化合物。目前，構(gòu)建該結(jié)構(gòu)最常用的策略是芳基碘化物(或溴化合物)通過脫鹵生成芳基自由基，接著發(fā)生分子內(nèi)自由基環(huán)加成反應(yīng)。例如，2004年tanaka等報道了一種在過量smi2作用下使用n-(2-碘苯基)苯甲酰胺為原料構(gòu)建該母核的方法(chem.commun.2004,2228-2229)。這些方法存在使用毒性的smi2為附加劑，無法實現(xiàn)鹵代(溴或碘)衍生物合成等問題。因此，開發(fā)一種使用全新原料、鹵素取代基耐受、無有毒試劑參與的螺己二烯吲哚啉化合物的合成新方法具有重要的意義。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供了一種可見光驅(qū)動、無過渡金屬參與且不使用有毒試劑的螺[環(huán)己烷-1,3′-吲哚啉]-2,5-二烯-2′-酮類化合物的光催化合成方法，以有效解決目前螺[環(huán)己烷-1,3′-吲哚啉]-2,5-二烯-2′-酮類化合物合成中鹵素取代基不兼容和需要毒性試劑參與等技術(shù)問題，該方法合成的螺[環(huán)己烷-1,3′-吲哚啉]-2,5-二烯-2′-酮類化合物具有較好的抗腫瘤活性，能夠用于進一步制備抗腫瘤藥物。

2、本發(fā)明為解決上述技術(shù)問題采用如下技術(shù)方案，一種螺[環(huán)己烷-1,3′-吲哚啉]-2,5-二烯-2′-酮類化合物的合成方法，其特征在于具體步驟為：在反應(yīng)容器中依次加入n-聯(lián)苯基草酸類化合物、堿和催化劑，再用氬氣抽真空回填多次，加入溶劑，在氬氣氣氛及可見光照射條件下，于室溫攪拌反應(yīng)制得目標產(chǎn)物螺[環(huán)己烷-1,3′-吲哚啉]-2,5-二烯-2′-酮類化合物，所述n-聯(lián)苯基草酸類化合物的結(jié)構(gòu)式如式a所示，螺[環(huán)己烷-1,3′-吲哚啉]-2,5-二烯-2′-酮類化合物的結(jié)構(gòu)式如式b所示：

3、

4、其中r1為烷基或取代烷基，該取代烷基的取代基為烯基、炔基、苯基、烷氧基、三氟甲基、鹵素或藥物分子基團；r2為烷基、烷氧基、三氟甲基或鹵素；r3為烷基、烷氧基、三氟甲基或鹵素；堿為氫氧化鋰、碳酸銫、氫氧化鉀、碳酸鉀或碳酸鈉中的一種或多種；催化劑為2,4,5,6-四(9-咔唑基)-間苯二腈(4-czipn)，該催化劑的結(jié)構(gòu)式為：

5、

6、進一步限定，所述r1中的烷基為c1-10烷基，r1中的取代烷基為c1-10取代烷基；r2中的烷基為c1-10烷基，r2中的烷氧基為c1-10烷氧基；r3中的烷基為c1-10烷基，r3中的烷氧基為c1-10烷氧基。

7、進一步限定，所述溶劑為n-甲基吡咯烷酮與水的混合溶劑(nmp/h2o)，其中n-甲基吡咯烷酮與水的體積比為80:1。

8、進一步限定，所述螺[環(huán)己烷-1,3′-吲哚啉]-2,5-二烯-2′-酮類化合物的結(jié)構(gòu)式具體為：

9、

10、進一步限定，所述n-聯(lián)苯基草酸類化合物、堿和催化劑的投料摩爾比為：1:1-3:0.01-0.1。

11、進一步限定，所述螺[環(huán)己烷-1,3′-吲哚啉]-2,5-二烯-2′-酮類化合物的合成方法中的具體合成路線為：

12、

13、進一步限定，所述可見光照射條件為使用藍色led燈作為可見光光源，其波長為455nm，功率為10w。

14、本發(fā)明所述的螺[環(huán)己烷-1,3′-吲哚啉]-2,5-二烯-2′-酮類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

15、本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點和有益效果：本發(fā)明提供了一種以n-2-聯(lián)苯基草酸為原料制備螺[環(huán)己烷-1,3′-吲哚啉]-2,5-二烯-2′-酮類化合物的方法，相比于現(xiàn)有技術(shù)而言，本發(fā)明的制備方法耐受溴或碘等取代基，不需要使用有毒試劑等。本發(fā)明的制備方法操作簡便安全、反應(yīng)條件溫和、官能團耐受性好，且該方法的光源為可見光，綠色無公害，催化劑和反應(yīng)介質(zhì)對環(huán)境也較為友好。本發(fā)明合成的部分目標化合物表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性，能夠進一步用于制備抗腫瘤藥物。

技術(shù)特征：

1.一種螺[環(huán)己烷-1,3'-吲哚啉]-2,5-二烯-2'-酮類化合物的合成方法，其特征在于具體步驟為：在反應(yīng)容器中依次加入n-聯(lián)苯基草酸類化合物、堿和催化劑，再用氬氣抽真空回填多次，加入溶劑，在氬氣氣氛及可見光照射條件下，于室溫攪拌反應(yīng)制得目標產(chǎn)物螺[環(huán)己烷-1,3'-吲哚啉]-2,5-二烯-2'-酮類化合物，所述n-聯(lián)苯基草酸類化合物的結(jié)構(gòu)式如式a所示，螺[環(huán)己烷-1,3'-吲哚啉]-2,5-二烯-2'-酮類化合物的結(jié)構(gòu)式如式b所示：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的螺[環(huán)己烷-1,3'-吲哚啉]-2,5-二烯-2'-酮類化合物的合成方法，其特征在于：所述r1中的烷基為c1-10烷基，r1中的取代烷基為c1-10取代烷基；r2中的烷基為c1-10烷基，r2中的烷氧基為c1-10烷氧基；r3中的烷基為c1-10烷基，r3中的烷氧基為c1-10烷氧基。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的螺[環(huán)己烷-1,3'-吲哚啉]-2,5-二烯-2'-酮類化合物的合成方法，其特征在于：所述溶劑為n-甲基吡咯烷酮與水的混合溶劑，其中n-甲基吡咯烷酮與水的體積比為80:1。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的螺[環(huán)己烷-1,3'-吲哚啉]-2,5-二烯-2'-酮類化合物的合成方法，其特征在于所述螺[環(huán)己烷-1,3'-吲哚啉]-2,5-二烯-2'-酮類化合物的結(jié)構(gòu)式為：

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的螺[環(huán)己烷-1,3'-吲哚啉]-2,5-二烯-2'-酮類化合物的合成方法，其特征在于：所述n-聯(lián)苯基草酸類化合物、堿和催化劑的投料摩爾比為：1:1-3:0.01-0.1。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的螺[環(huán)己烷-1,3'-吲哚啉]-2,5-二烯-2'-酮類化合物的合成方法，其特征在于具體合成路線為：

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的螺[環(huán)己烷-1,3'-吲哚啉]-2,5-二烯-2'-酮類化合物的合成方法，其特征在于：所述可見光照射條件為使用藍色led燈作為可見光光源，其波長為455nm，功率為10w。

8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一項所述的方法制備的螺[環(huán)己烷-1,3'-吲哚啉]-2,5-二烯-2'-酮類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種螺[環(huán)己烷?1,3'?吲哚啉]?2,5?二烯?2'?酮類化合物的合成方法，其具體步驟為：在反應(yīng)容器中依次加入N?聯(lián)苯基草酸類化合物、堿和催化劑，再用氬氣抽真空回填多次，加入溶劑，在氬氣氣氛及可見光照射條件下，于室溫攪拌反應(yīng)制得目標產(chǎn)物螺[環(huán)己烷?1,3'?吲哚啉]?2,5?二烯?2'?酮類化合物。本發(fā)明的制備方法操作簡便安全、反應(yīng)條件溫和、官能團耐受性好，且該方法的光源為可見光，綠色無公害，催化劑和反應(yīng)介質(zhì)對環(huán)境也較為友好。本發(fā)明合成的部分目標化合物表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性，能夠進一步用于制備抗腫瘤藥物。

技術(shù)研發(fā)人員：馬春華,盛凱旋,郭慶,王小荷,閆勝楠,姜玉欽
受保護的技術(shù)使用者：河南師范大學
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/9