本發(fā)明涉及有機(jī)化合物合成與應(yīng)用的，具體涉及一種胺類化合物的合成方法。

背景技術(shù)：

1、胺類化合物是氨分子中的一個或多個氫原子被烴基取代后的產(chǎn)物，胺類化合物廣泛存在于生物界，具有極重要的生理活性和生物活性，如蛋白質(zhì)、核酸、激素、抗生素和生物堿等都是胺的衍生物，臨床上使用的大多數(shù)藥物也是胺或者胺的衍生物，胺類化合物在藥物化學(xué)和生命科學(xué)的發(fā)展中占有重要地位。因此，碳-氮鍵的高效構(gòu)建一直是有機(jī)合成化學(xué)的核心研究領(lǐng)域之一。

2、脫氧胺化反應(yīng)是高效構(gòu)建胺類化合物的重要方法之一，如buchwald-hartwig偶聯(lián)、ullman-goldberg偶聯(lián)和chan-evans-lam偶聯(lián)等反應(yīng)，但在醫(yī)藥領(lǐng)域的c(sp3)-n鍵的構(gòu)建，仍然面臨著巨大的挑戰(zhàn)。2023年，王毅課題組成功開發(fā)了一種鎳催化烷基親電c(sp3)-n偶聯(lián)反應(yīng)。使用預(yù)制備胺源與烷基鹵化物為原料，在鎳催化劑和當(dāng)量鋅粉作用下可以快速合成脂肪族胺。2024年，美國普林斯頓大學(xué)默克催化中心davidw.c.macmillan課題組發(fā)展了一種光銅催化氮雜卡賓脫氧胺化策略，實現(xiàn)了各類胺類化合物合成，盡管該策略為高效合成c(sp3)-n鍵提供了新的途徑，但是需要使用昂貴且需多步合成的氮雜卡賓前體和光催化劑。

3、醇是自然界含量非常豐富的自然資源，醇羥基的直接和選擇性轉(zhuǎn)化在有機(jī)合成領(lǐng)域尤為重要，特別是通過c-o鍵切斷實現(xiàn)醇的脫氧化反應(yīng)，該方法可以將醇或多醇化合物轉(zhuǎn)化為胺類化合物。目前，醇脫氧的常用方法分為兩種：一種是將醇轉(zhuǎn)化為活性中間體然后再還原的間接脫氧策略，另一種是金屬催化的直接脫氧策略。現(xiàn)有技術(shù)的金屬催化脫氧反應(yīng)通常是利用醇類化合物轉(zhuǎn)化成胺類化合物，需要借助于鎳、鈀、銅等催化作用，其主要技術(shù)路線為醇類化合物轉(zhuǎn)化為醛/酮類化合物，再與胺類化合物縮合成亞胺化合物，最后在催化劑作用下進(jìn)行催化加氫成胺類化合物，其反應(yīng)過程需要醇類化合物的預(yù)活化、步驟繁瑣、能量消耗巨大。

4、上述現(xiàn)有技術(shù)說明，目前使用過渡金屬催化醇脫氧胺化反應(yīng)至少具有以下缺陷，如不可避免地使用當(dāng)量還原劑或昂貴催化劑、需要對反應(yīng)物進(jìn)行預(yù)活化、反應(yīng)操作步驟繁瑣、反應(yīng)原理復(fù)雜。基于現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明公開一種更加高效便捷、操作安全、催化劑易得且無需預(yù)活化的醇脫氧胺化反應(yīng)策略，能夠極大降低能源損失和環(huán)境污染。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、(一)解決的技術(shù)問題

2、針對以上問題，本發(fā)明提供了一種胺類化合物的合成方法，在銅催化劑的幫助下可以實現(xiàn)高效的醇脫氧胺化反應(yīng)，本方法具有操作簡單、反應(yīng)高效、產(chǎn)物結(jié)構(gòu)多樣、原子利用率高、化學(xué)性質(zhì)相對穩(wěn)定、成本低、易提純等優(yōu)點，具有更加廣闊的底物范圍及官能團(tuán)適用性，可一步實現(xiàn)從醇類化合物高效轉(zhuǎn)化成胺類化合物。

3、(二)技術(shù)方案

4、為實現(xiàn)以上目的，本發(fā)明通過以下技術(shù)方案予以實現(xiàn)：

5、胺類化合物的合成方法，具體步驟為：

6、將如式1所示的醇類化合物與如式2所示的胺類化合物加入反應(yīng)管中，再向反應(yīng)管中加入銅催化劑、脫氧試劑以及溶劑，經(jīng)充分?jǐn)嚢柰耆磻?yīng)后，可制得如式3所示的胺化產(chǎn)物；

7、反應(yīng)方程式如下：

8、

9、其中，式1為烷基醇類化合物，r1、r2、r3為氫原子、雜芳基、鹵素、烷基、羰基、醚鍵、酯基、羧基、醛基、氰基、烯基、炔基、亞胺中的任意一種或幾種的組合，r1、r2、r3所代表的基團(tuán)可以相同或不完全相同或完全不同。

10、其中，式2為雜芳基胺類化合物或烷基胺類化合物，r為氫原子、雜芳基、鹵素、羥基、醚鍵、酯基、硝基、胺基、羧基、醛基、氰基、烯基、炔基、亞胺中的任意一種或幾種的組合。

11、該反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理為：

12、

13、反應(yīng)式與反應(yīng)機(jī)理中：

14、r1、r2、r3表示氫原子、雜芳基、鹵素、烷基、羰基、醚鍵、酯基、羧基、醛基、氰基、烯基、炔基、亞胺中的任意一種或幾種的組合，r1、r2、r3所代表的基團(tuán)可以相同或不完全相同或完全不同。

15、r包括但不限于氫原子、雜芳基、鹵素、羥基、醚鍵、酯基、硝基、胺基、羧基、醛基、氰基、烯基、炔基、亞胺中的任意一種或幾種的組合。

16、(三)有益效果

17、本發(fā)明提供了胺類化合物的合成方法。與現(xiàn)有技術(shù)相比，具備以下有益效果：

18、1、本發(fā)明的胺類化合物的制備方法，通過脫氧試劑與醇和金屬銅配位介導(dǎo)作用，再與胺類化合物發(fā)生sn2親核取代反應(yīng)以獲取各類烷基胺、芳基胺化合物。本發(fā)明旨在發(fā)展一種利用廉價過渡金屬銅催化劑，與商業(yè)可得醇、胺、脫氧試劑等原料反應(yīng)，高效獲得各類烷基胺、芳基胺化合物的通用合成方法。本發(fā)明合成方法借助過渡金屬銅催化、反應(yīng)高效、原理簡單、產(chǎn)物結(jié)構(gòu)多樣，具有操作簡單、步驟簡潔、原子利用率高、化學(xué)性質(zhì)相對穩(wěn)定、成本低、易提純等優(yōu)點；

19、2、本發(fā)明的制備方法，在催化過程中只使用銅催化劑，不使用當(dāng)量還原劑，就可以產(chǎn)生優(yōu)異的催化效果。本發(fā)明操作方法簡單，無需對原料進(jìn)行預(yù)活化就可以合成理想產(chǎn)物，因此易于實現(xiàn)批量合成；

20、3、本發(fā)明的制備方法適用于一二三級醇和各類胺類底物，具有廣闊地底物適用范圍，反應(yīng)底物官能團(tuán)兼容性好，可用于天然藥物分子合成；

21、4、鑒于有機(jī)胺類化合物在藥物研發(fā)、材料科學(xué)等諸多領(lǐng)域中的核心作用，本發(fā)明開發(fā)了高效、環(huán)保且選擇性優(yōu)良的銅催化醇脫氧胺化反應(yīng)體系，對于推動相關(guān)領(lǐng)域的科技進(jìn)步具有顯著的戰(zhàn)略意義。

技術(shù)特征：

1.一種胺類化合物的合成方法，其特征在于，具體步驟為：

2.如權(quán)利要求1所述的胺類化合物的合成方法，其特征在于，所述銅催化劑選自氯化亞銅、溴化亞銅、碘化亞銅、2-噻吩亞銅、三氟甲磺酸亞銅、氧化亞銅、氰化亞銅、硫氰亞銅、醋酸亞銅、氯化銅、溴化銅、碘化銅、三氟甲磺酸銅、氧化銅、醋酸銅、硫酸銅、堿式碳酸銅中的一種或多種的組合。

3.如權(quán)利要求1所述的胺類化合物的合成方法，其特征在于，所述銅催化劑用量為5-100mol％。

4.如權(quán)利要求1所述的胺類化合物的合成方法，其特征在于，所述脫氧試劑選自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(edci)、丙基膦酸酐(t3p)、o-(7-氮雜苯并三氮唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)、o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲四氟硼酸鹽(hbtu)、六氟磷酸-1-[雙(二甲氨基)甲基]-3-乙基-1h-1,2,3-三氮唑(hctu)、二苯基磷酰氯(dpp-cl)、疊氮化磷酸二苯酯(dppa)、硫代二甲基磷?；B氮(mpta)、二(2-氧-3-唑烷基)磷酰氯(bop-cl)中的一種或多種的組合。

5.如權(quán)利要求1所述的胺類化合物的合成方法，其特征在于，所述溶劑選自二氯甲烷(dcm)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、四氫呋喃(thf)、乙腈(mecn)、乙酸乙酯(ea)、正己烷(hexane)、乙醚(ethor)、丙酮(atcone)、四氯化碳(ccl4)、甲苯(tolane)、吡啶(pydine)、二甲基亞砜(dmso)、n,n-二甲基乙酰胺(dmac)中的一種或多種的組合。

6.如權(quán)利要求1所述的胺類化合物的合成方法，其特征在于，所述醇類化合物、所述胺類化合物、所述銅催化劑、所述脫氧試劑的質(zhì)量比為1：(1.0-3.0)：(0.1-3.0)：(1.0-5.0)。

7.如權(quán)利要求1所述的胺類化合物的合成方法，其特征在于，使用所述溶劑將所述醇類化合物、所述胺類化合物、所述脫氧試劑的混合物稀釋至0.1m-0.3m。

8.如權(quán)利要求1所述的胺類化合物的合成方法，其特征在于，所述反應(yīng)溫度為25-80℃。

9.如權(quán)利要求1所述的胺類化合物的合成方法，其特征在于，所述反應(yīng)時間為0.5-4h。

10.如權(quán)利要求1所述的胺類化合物的合成方法，其特征在于，在制備產(chǎn)物的過程中，使用惰性氣體保護(hù)或在空氣中反應(yīng)。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供一種胺類化合物的制備方法，涉及有機(jī)化合物合成與應(yīng)用，該方法通過脫氧試劑與醇和金屬銅配位介導(dǎo)作用，再與胺類化合物發(fā)生親核取代反應(yīng)以獲取各類烷基、烷基胺類化合物。具體步驟為：將醇類化合物與胺類化合物一起加入反應(yīng)管中，再向反應(yīng)管中加入銅催化劑、脫氧試劑、溶劑，經(jīng)充分?jǐn)嚢柰耆磻?yīng)后，可制得各類胺化產(chǎn)物。本發(fā)明旨在發(fā)展一種利用廉價過渡金屬銅催化劑，與商業(yè)可得醇、胺、脫氧試劑等原料反應(yīng)，高效獲得各類烷基胺、芳基胺化合物的通用合成方法。本發(fā)明合成方法借助過渡金屬銅催化、反應(yīng)高效，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)多樣，具有操作簡單、步驟簡潔、原子利用率高、化學(xué)性質(zhì)相對穩(wěn)定、成本低、易提純等優(yōu)點。

技術(shù)研發(fā)人員：鄒震雷,董潔,汪夢彤,高萌萌,陳晨,衛(wèi)星,趙文強,劉洋溢
受保護(hù)的技術(shù)使用者：銅陵學(xué)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/2