本發(fā)明涉及化工生產(chǎn)技術(shù)和生物農(nóng)藥領(lǐng)域，尤其涉及一種(5s,6r)-5,6-環(huán)氧-2-十七碳炔-1-醇的合成方法。

背景技術(shù)：

1、美國(guó)白蛾hyphantria?cunea(drury)隸屬鱗翅目lepidoptera、燈蛾科arctiidae,是重要的國(guó)際性檢疫害蟲(chóng)，它具有食性雜、食量大、繁殖能力強(qiáng)、適生性廣、傳播速度快、危害嚴(yán)重等特點(diǎn)。美國(guó)白蛾寄主范圍廣，喜食的樹(shù)種有楊樹(shù)、桑樹(shù)、梧桐、白蠟槭等,另外還危害柳樹(shù)、槐樹(shù)、喜樹(shù)、臭椿等闊葉樹(shù)種。除了林木與果樹(shù),還危害農(nóng)作物及蔬菜。美國(guó)白蛾的幼蟲(chóng)取食量大，大爆發(fā)時(shí)一夜之間可以吃光整株植物的葉片，導(dǎo)致植物生長(zhǎng)發(fā)育不良，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)?dǎo)致樹(shù)木死亡、農(nóng)作物蔬菜歉收，造成嚴(yán)重危害。

2、美國(guó)白蛾入侵和傳播途徑十分多樣，加強(qiáng)蟲(chóng)情監(jiān)測(cè)是防控美國(guó)白蛾的基礎(chǔ)工作，為及時(shí)采取防治措施，阻止疫情的擴(kuò)散具有重要意義。其中，利用美國(guó)白蛾性誘捕器誘捕監(jiān)測(cè)雄成蟲(chóng)是一種成熟的監(jiān)測(cè)技術(shù)，監(jiān)測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確性高、效果顯著。

3、美國(guó)白蛾性信息素最為主要的引誘活性成分是(3z,6z,9s,10r)-9,10-環(huán)氧-3,6-二十一碳二烯和(3z,6z,9s,10r)-9,10-環(huán)氧-1,3,6-二十一碳三烯，都需要由關(guān)鍵中間體(5s,6r)-5,6-環(huán)氧-2-十七碳炔-1-醇(4),再經(jīng)五步反應(yīng)得到(scheme?1)：關(guān)鍵中間體4在室溫下為白色固體，熔點(diǎn)為69-70℃,其文獻(xiàn)報(bào)道的合成方法如下：在六甲基磷酸三酰胺和乙醚溶劑體系中，以(2s,3r)-2,3-環(huán)氧十四烷基三氟乙酸酯和炔丙基三甲基硅氧醚為原料，正丁基鋰為堿，合成(5s,6r)-5,6-環(huán)氧-2-十七碳炔-1-醇[j.0rg.chem.2010,75,4619-4622]。該反應(yīng)中涉及的(2s,3r)-2,3-環(huán)氧十四烷基三氟乙酸酯提純后在空氣中易變質(zhì)，較難保存，難以實(shí)現(xiàn)放大生產(chǎn)；因此，開(kāi)發(fā)一種高效、穩(wěn)定的合成(5s,6r)-5,6-環(huán)氧-2-十七碳炔-1-醇的方法并實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)具有重要實(shí)踐意義。

4、

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是：如何獲得反應(yīng)步驟簡(jiǎn)單的(5s,6r)-5,6-環(huán)氧-2-十七碳炔-1-醇，且獲得比較高的產(chǎn)率和純度以及良好的穩(wěn)定性。

2、本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

3、一種(5s,6r)-5,6-環(huán)氧-2-十七碳炔-1-醇的合成方法，以取代苯基炔丙基醚和式1所示的(2s,3r)-對(duì)甲苯磺酸-1,2-環(huán)氧-3-十四碳醇酯為原料，在堿、三氟化硼乙醚存在下發(fā)生親核加成反應(yīng)生成中間體化合物2，然后在堿作用下發(fā)生williamson醚反應(yīng)關(guān)環(huán)生成中間體化合物3，最后于氧化劑作用下脫除取代苯基得到化合物4，即為所述的(5s,6r)-5,6-環(huán)氧-2-十七碳炔-1-醇，其反應(yīng)式如下：

4、

5、其中，所述取代苯基炔丙基醚的苯環(huán)上的取代基與化合物2以及化合物3的苯環(huán)上的取代基r相同，取代基r數(shù)量為1-5個(gè)，各個(gè)取代基r分別獨(dú)立地選自氫、c1-c4烷基或c1-c4烷氧基。

6、進(jìn)一步地，所述的一種(5s,6r)-5,6-環(huán)氧-2-十七碳炔-1-醇的合成方法，具體包括以下步驟：

7、1)在低溫、氬氣保護(hù)以及堿、三氟化硼乙醚的存在作用下，取代苯基炔丙基醚和式1所示的(2s,3r)-對(duì)甲苯磺酸-1,2-環(huán)氧-3-十四碳醇酯在有機(jī)溶劑中發(fā)生親核加成反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，在冰浴下向反應(yīng)后的反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，有機(jī)萃取劑萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮至粘稠狀，得到含有化合物2的粘稠狀產(chǎn)物；

8、2)步驟1)所述粘稠狀產(chǎn)物用有機(jī)溶劑溶解，室溫下加入堿攪拌，發(fā)生williamson醚反應(yīng)關(guān)環(huán)，反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，濃縮除去所述有機(jī)溶劑，得到含有化合物3的濃縮物；

9、3)將步驟2)所述濃縮物溶于混合溶劑中，冷卻至冰浴下，于氧化劑存在作用下進(jìn)行脫除取代苯基的反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理得到化合物4，即為所述的(5s,6r)-5,6-環(huán)氧-2-十七碳炔-1-醇。

10、進(jìn)一步地，步驟1)中所述的低溫為-80℃至0℃，優(yōu)選為-80℃至-70℃，所述的堿為正丁基鋰，所述的有機(jī)溶劑為乙醚或四氫呋喃，式1化合物在有機(jī)溶劑中的分散濃度為0.05-0.5g/ml，優(yōu)選為0.08-0.2g/ml；

11、所述堿與式1化合物的摩爾比是1-4：1，優(yōu)選為2-3:1；

12、所述三氟化硼乙醚的體積與式1化合物的摩爾量之比是0.1-0.5ml：1mmol，優(yōu)選為0.3-0.4ml：1mmol。

13、進(jìn)一步地，步驟1)中，式1化合物與取代苯基炔丙基醚的摩爾比為1:1-4，所述取代基r的數(shù)量是1個(gè)，選自氫、甲基、乙基、異丙基或甲氧基。

14、進(jìn)一步地，步驟1)所述有機(jī)萃取劑是乙醚。

15、進(jìn)一步地，步驟2)所述的有機(jī)溶劑為甲醇或者乙醇，步驟2)所述的堿為碳酸鉀、碳酸鈉或者氫氧化鈉，步驟2)中堿與步驟1)式1化合物的投料摩爾比是5-10:1，優(yōu)選為8-9:1。

16、進(jìn)一步地，步驟2)反應(yīng)時(shí)間是20-50min，優(yōu)選為30-35min。

17、進(jìn)一步地，步驟3)中所述混合溶劑是體積比5-20:1的乙腈/水。

18、進(jìn)一步地，步驟3)中所述的氧化劑為硝酸鈰銨、二氯二氰基苯醌或oxone，步驟3)氧化劑與步驟1)式1化合物的投料摩爾比是3-10:1，優(yōu)選為5-6:1，步驟3)反應(yīng)時(shí)間是20-50min，優(yōu)選為30-35min。

19、進(jìn)一步地，步驟3)中后處理步驟是：加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，柱層析提純即得目標(biāo)產(chǎn)物，所述柱層析提純的洗脫劑是體積比5-20:1的石油醚-乙酸乙酯混合溶劑。

20、相較于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明取得的有益效果是：

21、(1)使用含苯環(huán)結(jié)構(gòu)與化合物1進(jìn)行親核加成反應(yīng)形成雙苯環(huán)結(jié)構(gòu)，在后續(xù)的williamson醚合成關(guān)環(huán)反應(yīng)中仍能保留一個(gè)取代苯基用于紫外顯色，利于實(shí)際生產(chǎn)中方便監(jiān)測(cè)反應(yīng)；

22、(2)本發(fā)明提供的(5s,6r)-5,6-環(huán)氧-2-十七碳炔-1-醇的合成方法，開(kāi)始兩步反應(yīng)在反應(yīng)結(jié)束后均只需簡(jiǎn)單的后處理，無(wú)需特別的柱層析提純處理，并不會(huì)影響最終產(chǎn)物的收率，三步反應(yīng)近似于“一鍋法”的處理方式，得到最終產(chǎn)物(5s,6r)-5,6-環(huán)氧-2-十七碳炔-1-醇，減少純化過(guò)程的損失，操作簡(jiǎn)便，適宜放大生產(chǎn)；

23、(3)williamson醚反應(yīng)和硝酸鈰銨脫取代苯基反應(yīng)條件均溫和可控，收率良好。

技術(shù)特征：

1.一種(5s,6r)-5,6-環(huán)氧-2-十七碳炔-1-醇的合成方法，其特征在于，以取代苯基炔丙基醚和式1所示的(2s,3r)-對(duì)甲苯磺酸-1,2-環(huán)氧-3-十四碳醇酯為原料，在堿、三氟化硼乙醚存在下發(fā)生親核加成反應(yīng)生成中間體化合物2，然后在堿作用下發(fā)生williamson醚反應(yīng)關(guān)環(huán)生成中間體化合物3，最后于氧化劑作用下脫除取代苯基得到化合物4，即為所述的(5s,6r)-5,6-環(huán)氧-2-十七碳炔-1-醇，其反應(yīng)式如下：

2.如權(quán)利要求1所述的一種(5s,6r)-5,6-環(huán)氧-2-十七碳炔-1-醇的合成方法，其特征在于，具體包括以下步驟：

3.如權(quán)利要求1所述的一種(5s,6r)-5,6-環(huán)氧-2-十七碳炔-1-醇的合成方法，其特征在于，步驟1)中所述的低溫為-80℃至0℃，優(yōu)選為-80℃至-70℃，所述的堿為正丁基鋰，所述的有機(jī)溶劑為乙醚或四氫呋喃，式1化合物在有機(jī)溶劑中的分散濃度為0.05-0.5g/ml，優(yōu)選為0.08-0.2g/ml；

4.如權(quán)利要求1所述的一種(5s,6r)-5,6-環(huán)氧-2-十七碳炔-1-醇的合成方法，其特征在于，步驟1)中，式1化合物與取代苯基炔丙基醚的摩爾比為1:1-4，所述取代基r的數(shù)量是1個(gè)，選自氫、甲基、乙基、異丙基或甲氧基。

5.如權(quán)利要求1所述的一種(5s,6r)-5,6-環(huán)氧-2-十七碳炔-1-醇的合成方法，其特征在于，步驟1)所述有機(jī)萃取劑是乙醚。

6.如權(quán)利要求1所述的一種(5s,6r)-5,6-環(huán)氧-2-十七碳炔-1-醇的合成方法，其特征在于，步驟2)所述的有機(jī)溶劑為甲醇或者乙醇，步驟2)所述的堿為碳酸鉀、碳酸鈉或者氫氧化鈉，步驟2)中堿與步驟1)式1化合物的投料摩爾比是5-10:1，優(yōu)選為8-9:1。

7.如權(quán)利要求1所述的一種(5s,6r)-5,6-環(huán)氧-2-十七碳炔-1-醇的合成方法，其特征在于，步驟2)反應(yīng)時(shí)間是20-50min，優(yōu)選為30-35min。

8.如權(quán)利要求1所述的一種(5s,6r)-5,6-環(huán)氧-2-十七碳炔-1-醇的合成方法，其特征在于，步驟3)中所述混合溶劑是體積比5-20:1的乙腈/水。

9.如權(quán)利要求1所述的一種(5s,6r)-5,6-環(huán)氧-2-十七碳炔-1-醇的合成方法，其特征在于，步驟3)中所述的氧化劑為硝酸鈰銨、二氯二氰基苯醌或oxone，步驟3)氧化劑與步驟1)式1化合物的投料摩爾比是3-10:1，優(yōu)選為5-6:1，步驟3)反應(yīng)時(shí)間是20-50min，優(yōu)選為30-35min。

10.如權(quán)利要求1所述的一種(5s,6r)-5,6-環(huán)氧-2-十七碳炔-1-醇的合成方法，其特征在于，步驟3)中后處理步驟是：加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，柱層析提純即得目標(biāo)產(chǎn)物，所述柱層析提純的洗脫劑是體積比5-20:1的石油醚-乙酸乙酯混合溶劑。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開(kāi)了一種(5S,6R)?5,6?環(huán)氧?2?十七碳炔?1?醇的合成方法，通過(guò)使用(2S,3R)?對(duì)甲苯磺酸?1,2?環(huán)氧?3?十四碳醇酯和取代苯基炔丙基醚作為原料進(jìn)行親核加成開(kāi)環(huán)反應(yīng)，收率高；通過(guò)醇和堿體系于室溫下反應(yīng)進(jìn)行Williamson醚合成關(guān)環(huán)反應(yīng)，操作簡(jiǎn)單方便，收率良好,各中間體化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定；通過(guò)使用氧化劑在混合溶劑下溫和脫除取代苯基，反應(yīng)溫和可控，收率高。本發(fā)明路線生產(chǎn)成本低，具有較好的經(jīng)濟(jì)效益，可以推廣應(yīng)用。

技術(shù)研發(fā)人員：譚成俠,吳昌遠(yuǎn),牟堯,鄭鋒,徐琦,黃小燕
受保護(hù)的技術(shù)使用者：浙江工業(yè)大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/2