本發(fā)明涉及一種芳基硼酸頻那醇酯的制備方法，尤其涉及一種機械化學條件下原位生成有機鈣試劑參與的芳基硼酸頻哪醇酯合成方法。

背景技術(shù)：

1、芳基硼酸酯類化合物作為極其重要的偶聯(lián)試劑能夠參與多種類型的交叉偶聯(lián)反應(例如suzuki-miyaura偶聯(lián))，在新藥研發(fā)，功能材料分子設(shè)計和天然產(chǎn)物和生物活性分子合成等領(lǐng)域有著舉足輕重的地位。盡管近年來通過過渡金屬催化交叉偶聯(lián)反應(例如miyaura–ishiyama硼化)，過渡金屬催化c-h鍵活化，光催化和電化學方法等已經(jīng)成功為芳基硼試劑的合成開辟了多種有效的途徑，但是上述策略通常需要使用昂貴的過渡金屬催化劑和復雜的反應設(shè)備，在放大量實驗過程中會遇到反應效率明顯降低的問題，這些限制都難以將上述策略應用到實際生產(chǎn)中去。

2、眾所周知，無論是在實驗室制備還是實際生產(chǎn)中，應用最為廣泛芳基硼試劑合成方法是brown-cole合成法(h.c.brown,t.e.cole,organometallics?1983,2,1316.)，該方法利用預先制備的芳基鋰試劑(ar-li)與過量的三烷基硼烷通過轉(zhuǎn)金屬化反應，最后酸水解得到目標產(chǎn)物。由于芳基鋰試劑的高反應活性，該方法必須嚴格控制反應溫度，通常需要在-78℃和惰性氣體保護條件下進行。如下反應式所示：

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4、近期，singaram課題組通過預先制備的格氏試劑(r-mgbr)作為碳親核試劑，與頻那醇硼烷hbpin通過親核取代反應，合成了各種類型的芳基硼酸頻哪醇酯。同時，該團隊通過對反應條件的探索和優(yōu)化，實現(xiàn)了溴代芳烴，金屬鎂，和頻那醇硼烷的“一鍋法”制備芳基硼酸頻哪醇酯。然而該方法也需要使用大量的有機溶劑以及繁瑣的惰性氣體保護操作。如下反應式所示：

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6、開發(fā)出更加綠色高效的芳基硼類化合物合成方法，克服現(xiàn)有策略的局限顯得尤為重要。眾所周知，鈣(ca)作為鎂(mg)的同主族元素，相比于基于鎂的格氏試劑(grignardreagent：r-mgx)，其所制備的有機鈣試劑(heavy?grignard?reagent：r-cax)很少應用于有機合成重。其主要原因是有機鈣試劑的制備，仍然缺乏有效的方法?？紤]到鈣元素與碳元素之間明顯的電負性差異，因此有機鈣試劑作為碳親核試劑，在有機合成中有著巨大的應用潛力。由于鈣的原子化能(atomization?enthalpy)要遠遠大于鎂(ca:178.2kj?mol-1；mg：147.7kj?mol-1)，因此相比于格氏試劑的制備，利用天然惰性的金屬鈣直接實現(xiàn)有機鈣試劑的制備顯得非常困難。傳統(tǒng)的有機鈣試劑的制備方法通常需要使用有毒的液氨或者金屬的鋰的強還原體系對金屬鈣進行預先活化。不論實在實驗室制備還是工業(yè)生產(chǎn)中，這些繁瑣的預活化過程嚴重制約了有機鈣試劑的實際應用。

7、其中westerhausen課題組所開發(fā)的液氨預活化體系應用最為廣泛(m.h.m.westerhausen,synthesis?2007,725–730)，首先是在-60℃條件下氮氣保護氛圍中將金屬鈣溶于液氨中，得到黑色不透明液體，該黑色液體為金屬鈣電離后與nh3所形成的復合物；隨后在真空條件下將液氨移除，得到金黃色固體，繼續(xù)抽真空得到灰色固體化合物，該固體粉末即為活化的金屬鈣。最后加入相應的鹵代烴以及醚類溶劑，即可得到有機鈣試劑(r-cax)?？梢园l(fā)現(xiàn)該方法需要極其繁瑣的實驗操作過程，具體如下所示：

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技術(shù)實現(xiàn)思路

1、發(fā)明目的：本發(fā)明的目的是提供一種合成芳基硼酸頻那醇酯的方法，解決現(xiàn)有制備方法存在的有機溶劑用量大，反應條件苛刻，步驟繁瑣的問題。

2、技術(shù)方案：本發(fā)明所述的一種合成芳基硼酸頻那醇酯的方法，以鹵代芳烴、液體輔助研磨試劑、金屬鈣和頻那醇硼烷為起始原料，在有氧條件下，混合研磨，制得芳基硼酸頻哪醇酯。

3、本發(fā)明利用機械研磨振動所提供的持續(xù)的機械力，僅需要一個小時就可以完成芳基硼酸頻哪醇酯的制備，極大的提高的反應效率，傳統(tǒng)的合成方法需要在苛刻的條件下預先制備高反應活性且難以保存的芳基鋰(ar-li)或者格氏試劑(ar-mgx)。本方法的關(guān)鍵是利用球磨條件下原位生成的芳基鈣試劑(ar-cax)作為親核試劑，不需要對金屬鈣進行預活化，首次實現(xiàn)了基于鈣的重格氏試劑在c-b鍵構(gòu)建中的應用。與此同時，本發(fā)明所開發(fā)的合成方法不需要復雜的無水無氧操作和大量有機溶劑的使用。更重要的是該機械化學方法能夠?qū)崿F(xiàn)難溶溴代芳烴的硼化反應，利用已經(jīng)建立的基于溶液條件的傳統(tǒng)合成方法難以實現(xiàn)該類分子的轉(zhuǎn)化。

4、在一些實施實例中，芳基硫鹽的制備方法的反應式如下：

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6、式中，ph代表苯基，hbpin代表頻那醇硼烷，jar代表不銹鋼球磨罐，ball代表不銹鋼研磨球，thf代表四氫呋喃，stainless?steel代表不銹鋼材質(zhì)。

7、優(yōu)選地，所述鹵代芳烴選自如下化合物中的任一種：

8、

9、優(yōu)選地，所述芳基硼酸頻哪醇酯包括如下任一種化合物：

10、

11、其中，

12、優(yōu)選地，所述鹵代芳烴與頻那醇硼烷的摩爾比為1：1.5?-3。

13、優(yōu)選地，所述鹵代芳烴和金屬鈣的摩爾比為1：1-2。

14、優(yōu)選地，所述鹵代芳烴和四氫呋喃的摩爾比為1：3-5。

15、優(yōu)選地，所述有氧條件為空氣氛圍，所述研磨的時間為0.5-2h。

16、優(yōu)選地，所述研磨的方法為球磨。

17、在一些實施例中，球磨可以采用mm?400球磨機進行；球磨機的震動產(chǎn)生的持續(xù)的機械能為惰性的金屬鈣的活化提供了足夠的能量，促進了鈣直接插入鹵代芳烴的碳鹵鍵中。球磨罐代替玻璃容器，無需使用大量的有機溶劑，極大的簡化了實驗操作，反應條件溫和，且相比于傳統(tǒng)溶液方法具有獨特的底物適用性。

18、優(yōu)選地，所述球磨的震動頻率為20-40hz，球磨采用的研磨球直徑不超過20mm。研磨球材質(zhì)可以為不銹鋼，研磨罐的材質(zhì)可選擇不銹鋼。

19、優(yōu)選地，所述液體輔助研磨試劑包括四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲酰胺、二氧六環(huán)、四氯化碳、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、乙醚中的至少一種。

20、在一些實施例中，研磨反應結(jié)束后，經(jīng)萃取、干燥得粗產(chǎn)物。萃取干燥的具體方法包括：使用飽和氯化鈉水溶液中和，用二氯甲烷萃取，合并有機相加入無水硫酸鎂干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上旋蒸除去溶劑后，粗產(chǎn)物使用乙酸乙酯/石油醚作為流動相，硅膠粉裝柱，柱層析法分離提純得到目標產(chǎn)物。

21、有益效果：與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下顯著優(yōu)點：

22、本發(fā)明利用機械化學方法原位生產(chǎn)的芳基鈣試劑作為碳親核試劑，與頻那醇硼烷hbpin通過親核取代反應制備相應的芳基硼酸頻哪醇酯類化合物，該方法不僅為芳基硼類化合物的制備提供了全新的思路，還拓展了有機鈣試劑在有機合成中的應用反應。更值得注意的是，該機械化學方法可以避免大量有機溶劑的使用，且能夠兼容難溶鹵代烴的巨大潛力，這體現(xiàn)了機械化學的合成優(yōu)勢。

23、本發(fā)明無需使用大量有機溶劑，反應時間短，反應條件溫和，底物普適性好，反應產(chǎn)率較高，芳基硼酸頻哪醇酯的產(chǎn)率可高于70％。