本發(fā)明涉及一種通過微通道反應(yīng)器制備達(dá)比加群酯中間體的工藝，屬于藥物中間體合成。

背景技術(shù)：

1、達(dá)比加群酯，化學(xué)名稱為3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亞氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，由德國(guó)boehringeringelheim公司研發(fā)，2008年3月經(jīng)歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)在德國(guó)和英國(guó)上市，商品名pradaxa，臨床用于預(yù)防全髖或全膝置換術(shù)后患者的靜脈血栓栓塞。達(dá)比加群酯是一種新型的直接凝血酶抑制劑，為達(dá)比加群的前體藥物，具有可口服、強(qiáng)效、無(wú)需特殊用藥監(jiān)測(cè)及藥物相互作用少等優(yōu)點(diǎn)。

2、式i化合物是制備達(dá)比加群酯藥物的重要中間體，現(xiàn)有技術(shù)中一般采用如下合成路線：

3、

4、上述反應(yīng)需要采用釜式反應(yīng)器經(jīng)過三步反應(yīng)得到目標(biāo)化合物，反應(yīng)需花費(fèi)數(shù)小時(shí)，時(shí)間成本較高，合成效率較低。

5、其中，關(guān)于第三步反應(yīng)，專利cn104844571a中公開了一種達(dá)比加群酯中間體環(huán)化物的制備方法，具體步驟為：(1)將((4-氰基)苯基)氨基乙酸(ii)、羰基二咪唑和第一種溶劑加入反應(yīng)瓶，升溫至t1進(jìn)行第一次反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為t1；(2)再加入3-((3-氨基-4-甲基苯甲酰)吡啶-2-氨基)丙酸乙酯升溫至t2繼續(xù)進(jìn)行第二次反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為t2；(3)再升溫至t3繼續(xù)進(jìn)行第三次反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為t3；(4)蒸去第一種溶劑得環(huán)化物粗品，加入第二種溶劑重結(jié)晶精制得達(dá)比加群酯中間體環(huán)化物(i)。通過該技術(shù)方案可以看出，第三步反應(yīng)需要經(jīng)歷三次升溫過程，反應(yīng)歷程極為繁瑣，生產(chǎn)成本較高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明針對(duì)以上現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，提供一種通過微通道反應(yīng)器制備達(dá)比加群酯中間體的工藝，解決的問題是現(xiàn)有制備工藝反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、收率低、反應(yīng)歷程繁瑣、成本高。

2、本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的，一種阿利克侖中間體的綠色合成方法，該方法包括以下步驟：

3、s1：在連續(xù)流微通道反應(yīng)器中制備化合物iii；

4、制備物料溶液a：將式v化合物與溶劑混合，攪拌均勻，備用；

5、制備物料溶液b：將式iv化合物與溶劑混合，攪拌均勻，備用；

6、制備物料溶液c：將催化劑與溶劑混合，攪拌均勻，備用；

7、將物料溶液a、物料溶液b和物料溶液c按照預(yù)設(shè)的流速分別泵入微通道反應(yīng)器中，微通道反應(yīng)器的換熱器溫度設(shè)定在40～50℃，微通道反應(yīng)器的反應(yīng)時(shí)間設(shè)定在180~360s；從微通道反應(yīng)器出口處獲得含有式iii化合物的產(chǎn)物，經(jīng)過后處理得到式iii化合物；

8、s2：在連續(xù)流微通道反應(yīng)器中制備化合物i；

9、制備物料溶液d：將式iii化合物與溶劑混合，攪拌均勻，備用；

10、制備物料溶液e：將式ii化合物與溶劑混合，攪拌均勻，備用；

11、制備物料溶液f：將堿與溶劑混合，攪拌均勻，備用；

12、將物料溶液d、物料溶液e和物料溶液f按照預(yù)設(shè)的流速分別泵入微通道反應(yīng)器中，微通道反應(yīng)器的換熱器溫度設(shè)定在10～50℃，微通道反應(yīng)器內(nèi)反應(yīng)時(shí)間設(shè)定在80～240s；從微通道反應(yīng)器出口處獲得含有式i化合物的產(chǎn)物，經(jīng)后處理得到式i化合物。

13、進(jìn)一步的，所述步驟s1中，所述催化劑選用三甲基碘硅烷或三甲基硅重氮甲烷的其中一種。

14、進(jìn)一步的，所述步驟s1中，所述溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸異丙酯中的一種或多種。

15、進(jìn)一步的，所述步驟s1中，式v化合物、式iv化合物與催化劑的質(zhì)量摩爾比為1：1.2~1.6：1.44~1.92。

16、進(jìn)一步的，所述步驟s1中，反應(yīng)溫度為43～48℃，反應(yīng)時(shí)間為240～320s。

17、進(jìn)一步的，所述步驟s2中，式ii化合物、式iii化合物和堿的摩爾比為1：1.2~1.5：1.44~2。

18、進(jìn)一步的，所述步驟s2中，所述堿為三乙胺、吡啶、三苯基膦中的任一種。

19、進(jìn)一步的，所述步驟s2中，所述溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或乙酸乙酯中的一種或多種。

20、進(jìn)一步的，所述步驟s2中，反應(yīng)溫度為30~40℃，反應(yīng)時(shí)間為150~200s。

21、進(jìn)一步的，所述物料溶液a、物料溶液b和物料溶液c的預(yù)設(shè)流速為5～8ml/min；所述物料溶液d、物料溶液e和物料溶液f的預(yù)設(shè)流速為5～10ml/min。

22、綜上所述，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)：

23、1、本發(fā)明中，將連續(xù)流微通道反應(yīng)器用于達(dá)比加群酯中間體的制備中，大幅縮短了反應(yīng)時(shí)間，能夠?qū)⒎磻?yīng)時(shí)間控制在幾百秒以內(nèi)，同時(shí)通過該連續(xù)流反應(yīng)工藝獲得的目標(biāo)產(chǎn)物具有高收率、高純度的特點(diǎn)。

24、2、本發(fā)明中，該制備方法的副產(chǎn)物少、可連續(xù)化生產(chǎn)、自動(dòng)化程度高，具有良好的工業(yè)化應(yīng)用前景。

技術(shù)特征：

1.一種通過微通道反應(yīng)器制備達(dá)比加群酯中間體的工藝，其特征在于，該方法包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種通過微通道反應(yīng)器制備達(dá)比加群酯中間體的工藝，其特征在于：所述步驟s1中，所述催化劑選用三甲基碘硅烷或三甲基硅重氮甲烷的其中一種。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種通過微通道反應(yīng)器制備達(dá)比加群酯中間體的工藝，其特征在于：所述步驟s1中，所述溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸異丙酯中的一種或多種。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種通過微通道反應(yīng)器制備達(dá)比加群酯中間體的工藝，其特征在于：所述步驟s1中，式v化合物、式iv化合物與催化劑的質(zhì)量摩爾比為1：1.2~1.6：1.44~1.92。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種通過微通道反應(yīng)器制備達(dá)比加群酯中間體的工藝，其特征在于：所述步驟s1中，反應(yīng)溫度為43～48℃，反應(yīng)時(shí)間為240～320s。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種通過微通道反應(yīng)器制備達(dá)比加群酯中間體的工藝，其特征在于：所述步驟s2中，式ii化合物、式iii化合物和堿的摩爾比為1：1.2~1.5：1.44~2。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種通過微通道反應(yīng)器制備達(dá)比加群酯中間體的工藝，其特征在于：所述步驟s2中，所述堿為三乙胺、吡啶、三苯基膦中的任一種。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種通過微通道反應(yīng)器制備達(dá)比加群酯中間體的工藝，其特征在于：所述步驟s2中，所述溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或乙酸乙酯中的一種或多種。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種通過微通道反應(yīng)器制備達(dá)比加群酯中間體的工藝，其特征在于：所述步驟s2中，反應(yīng)溫度為30~40℃，反應(yīng)時(shí)間為150~200s。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種通過微通道反應(yīng)器制備達(dá)比加群酯中間體的工藝，其特征在于：所述物料溶液a、物料溶液b和物料溶液c的預(yù)設(shè)流速為5～8ml/min；所述物料溶液d、物料溶液e和物料溶液f的預(yù)設(shè)流速為5～10ml/min。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及一種通過微通道反應(yīng)器制備達(dá)比加群酯中間體的工藝，屬于藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域。提供一種通過微通道反應(yīng)器制備達(dá)比加群酯中間體的工藝，該方法包括在連續(xù)流微通道反應(yīng)器中制備化合物III、在連續(xù)流微通道反應(yīng)器中制備化合物I，將準(zhǔn)備好的物料溶液A、物料溶液B和物料溶液C按照預(yù)設(shè)的流速分別泵入微通道反應(yīng)器中，從微通道反應(yīng)器出口處獲得含有式III化合物的產(chǎn)物，經(jīng)過后處理得到式III化合物，將準(zhǔn)備好的物料溶液D、物料溶液E和物料溶液F按照預(yù)設(shè)的流速分別泵入微通道反應(yīng)器中，從微通道反應(yīng)器出口處獲得含有式I化合物的產(chǎn)物，經(jīng)后處理得到式I化合物；本發(fā)明整體上具有反應(yīng)時(shí)間短、產(chǎn)物收率高、操作較為簡(jiǎn)單的優(yōu)點(diǎn)。

技術(shù)研發(fā)人員：石利平,萬(wàn)新強(qiáng),尹強(qiáng),張維冰,曹蒙,張凌怡
受保護(hù)的技術(shù)使用者：江蘇阿爾法集團(tuán)盛基藥業(yè)（宿遷）有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6