本發(fā)明涉及一種孟魯司特鈉生產(chǎn)用原料的高效制備方法，屬于藥物中間體制備領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

1、孟魯司特鈉(monte?lukast?sodium)，是非激素類(lèi)抗炎藥，由美國(guó)默克公司研制，1998年2月首次在芬蘭和墨西哥上市,同年4月和10月分別在英國(guó)和美國(guó)上市，2002年在中國(guó)上市，是一種白三烯受體拮抗劑，可抑制白三烯的生物合成，對(duì)鼻粘膜和息肉上皮細(xì)胞中的fbs誘導(dǎo)的gm-csf，il-6和il-8分泌具有顯著的抑制作用，在藥學(xué)上可用作止喘劑、抗過(guò)敏劑等。

2、(e)-2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯的衍生物是合成孟魯司特鈉的關(guān)鍵中間體，其結(jié)構(gòu)式如下式所示：

3、

4、鄰溴苯甲酸甲酯作為(e)-2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯衍生物合成過(guò)程中的關(guān)鍵原料，其高效合成方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員關(guān)注的重點(diǎn)和熱點(diǎn)問(wèn)題。

5、連續(xù)流反應(yīng)器是近年來(lái)一種新興的工業(yè)技術(shù)，其優(yōu)勢(shì)在于此類(lèi)反應(yīng)器在合成應(yīng)用中所表現(xiàn)出的安全、高收率、高純度、低成本的特點(diǎn)。同時(shí)，由于連續(xù)流反應(yīng)器能夠?qū)Ψ磻?yīng)時(shí)間、反應(yīng)壓力、反應(yīng)溫度等反應(yīng)條件嚴(yán)格控制，且不存在釜式反應(yīng)器的頂空體積，因此不僅可以提高合成工藝的安全性，同時(shí)可以更高效、更低成本的合成目標(biāo)化合物，是一種符合現(xiàn)代綠色合成理念的新興合成方式

6、因此，探索連續(xù)流反應(yīng)器在制備孟魯司特鈉原料中的應(yīng)用可能，成為本領(lǐng)域技術(shù)人員的研究熱點(diǎn)之一。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明針對(duì)以上現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，提供一種孟魯司特鈉生產(chǎn)用原料的高效制備方法，解決的問(wèn)題是探索連續(xù)流反應(yīng)器在孟魯司特鈉原料生產(chǎn)中的應(yīng)用。

2、本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的，一種孟魯司特鈉生產(chǎn)用原料的高效制備方法，所述孟魯司特鈉中間體原料為鄰溴苯甲酸甲酯，其制備方法包括以下步驟：

3、s1：將原料式3化合物2-溴苯甲醛與有機(jī)溶劑混合制得物料溶液a；

4、s2：將式2化合物叔丁基過(guò)氧化氫與有機(jī)溶劑混合制得物料溶液b；

5、s3：調(diào)節(jié)恒流輸液泵的流速，將連續(xù)流管式反應(yīng)器降溫；

6、s4：將溶液a和溶液b與銅催化劑物料混合液同時(shí)進(jìn)料到連續(xù)流管式反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)后經(jīng)淬滅、萃取、純化得式i化合物所示的中間體。

7、進(jìn)一步的，所述銅催化劑選用氟化銅、氧化銅與銅鋅合金。

8、進(jìn)一步的，所述式3化合物、式2化合物與銅催化劑的投料比為1:1.1~1.5:0.1~0.3。

9、進(jìn)一步的，所述步驟s1與s2中，有機(jī)溶劑選用乙醇、乙醚與水等其中一種。

10、進(jìn)一步的，所述步驟s4中，所述銅催化劑選用氟化銅時(shí)，物料混合液的溶劑選用乙醇與水其中一種；所述銅催化劑選用氧化銅時(shí)，物料混合液的溶劑選用稀酸溶液；所述銅催化劑選用銅鋅合金時(shí)，選用乙醇配置為懸浮液。

11、進(jìn)一步的，所述步驟s4中，溶液a和溶液b的進(jìn)料速度為1～5ml/min。

12、進(jìn)一步的，所述步驟s4中，銅催化劑物料混合液的進(jìn)料速度為0.3～0.5ml/min。

13、綜上所述，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)：

14、1、本發(fā)明中，將連續(xù)流管式反應(yīng)器應(yīng)用在孟魯司特原料的制備中，能夠?qū)⒎磻?yīng)時(shí)間控制在幾百秒內(nèi)，從而大大縮短反應(yīng)時(shí)間，極大簡(jiǎn)化反應(yīng)步驟，同時(shí)通過(guò)該連續(xù)流反應(yīng)工藝，可以高收率、高純度獲得目標(biāo)產(chǎn)物；

15、2、本發(fā)明中，以叔丁基過(guò)氧化氫(tbhp)為催化劑，通過(guò)自由基反應(yīng)機(jī)理，由銅催化芳香醛合成甲基酯的反應(yīng)，在這種轉(zhuǎn)化過(guò)程中，tbhp?不僅是有效的氧化劑，而且還是綠色甲基源。

技術(shù)特征：

1.一種孟魯司特鈉生產(chǎn)用原料的高效制備方法，其特征在于，所述孟魯司特鈉中間體原料為鄰溴苯甲酸甲酯，其制備方法包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種孟魯司特鈉生產(chǎn)用原料的高效制備方法，其特征在于：所述銅催化劑選用氟化銅、氧化銅與銅鋅合金。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種孟魯司特鈉生產(chǎn)用原料的高效制備方法，其特征在于：所述式3化合物、式2化合物與銅催化劑的投料比為1:1.1~1.5:0.1~0.3。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種孟魯司特鈉生產(chǎn)用原料的高效制備方法，其特征在于：所述步驟s1與s2中，有機(jī)溶劑選用乙醇、乙醚與水等其中一種。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種孟魯司特鈉生產(chǎn)用原料的高效制備方法，其特征在于：所述步驟s4中，所述銅催化劑選用氟化銅時(shí)，物料混合液的溶劑選用乙醇與水其中一種；所述銅催化劑選用氧化銅時(shí)，物料混合液的溶劑選用稀酸溶液；所述銅催化劑選用銅鋅合金時(shí)，選用乙醇配置為懸浮液。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種孟魯司特鈉生產(chǎn)用原料的高效制備方法，其特征在于：所述步驟s4中，溶液a和溶液b的進(jìn)料速度為1～5ml/min。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種孟魯司特鈉生產(chǎn)用原料的高效制備方法，其特征在于：所述步驟s4中，銅催化劑物料混合液的進(jìn)料速度為0.3～0.5ml/min。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及一種孟魯司特鈉生產(chǎn)用原料的高效制備方法，屬于藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域。提供一種孟魯司特鈉生產(chǎn)用原料的高效制備方法，所述孟魯司特鈉中間體原料為鄰溴苯甲酸甲酯，其制備方法包括以下步驟：將原料式3化合物2?溴苯甲醛與式2化合物叔丁基過(guò)氧化氫在銅催化劑的作用下反應(yīng)生成鄰溴苯甲酸甲酯；本發(fā)明中將連續(xù)流管式反應(yīng)器應(yīng)用在孟魯司特原料的制備中，能夠?qū)⒎磻?yīng)時(shí)間控制在幾百秒內(nèi)，從而大大縮短反應(yīng)時(shí)間，極大簡(jiǎn)化反應(yīng)步驟，同時(shí)通過(guò)該連續(xù)流反應(yīng)工藝，可以高收率、高純度獲得目標(biāo)產(chǎn)物。

技術(shù)研發(fā)人員：尹強(qiáng),曹蒙,蔣南山,張維冰,萬(wàn)新強(qiáng),黃忠
受保護(hù)的技術(shù)使用者：江蘇阿爾法藥業(yè)股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6