本發(fā)明涉及化學(xué)合成，特別涉及一種阿福拉納的合成方法。

背景技術(shù)：

1、阿福拉納(英文名為：afoxolaner)是異噁唑啉類殺蟲劑與殺螨劑，最先由勃林格殷格翰公司研制生產(chǎn)，其通過抑制gaba氯離子通道，使節(jié)肢動(dòng)物神經(jīng)高度興奮導(dǎo)致死亡，是革命性強(qiáng)效殺蟲劑。該藥物于2017年8月在中國獲批上市，是國內(nèi)首個(gè)兼殺蜱蟲和跳蚤兩種寄生蟲的犬用口服驅(qū)蟲藥，其對(duì)哺乳動(dòng)物安全、殺蟲活性高，另外對(duì)草地貪夜蛾、棉鈴蟲、蠶豆微葉蟬和西花薊馬等害蟲顯示出優(yōu)異的殺蟲活性。其中文化學(xué)名為4[5[3氯5(三氟甲基)苯基]4,5二氫5(三氟甲基)3異惡唑基]氮[2氧2[(2,2,2三氟乙基)氨基]乙基]1萘甲酰胺，結(jié)構(gòu)式如下：

2、

3、現(xiàn)有技術(shù)中，阿福拉納的合成重點(diǎn)在于，異噁唑環(huán)的生成及側(cè)鏈的引入。專利wo2009126668的合成路線采用了在異噁唑環(huán)合成之前引入側(cè)鏈的方法，該方法降低了分子極性且引入多個(gè)新反應(yīng)位點(diǎn)，造成后續(xù)反應(yīng)生成雜質(zhì)較多且不易純化，從而加大成品的精制成本；中國專利cn112457267報(bào)道了通過進(jìn)行[3+2]成環(huán)反應(yīng)制得阿福拉納的合成路線，該路線雖然合成路線較短，但使用了易于爆炸的硝基甲烷反應(yīng)試劑和昂貴的金屬鈀催化劑，不利于反應(yīng)放大生產(chǎn)；專利wo2009002809a2公開的制備阿福拉納路線較長，異噁唑環(huán)的生成步驟收率較低，較難純化，且后處理產(chǎn)生三廢較多，增加了生產(chǎn)成本；專利wo2021038501a1公開的制備阿福拉納路線雖然短，且所用輔料便宜易得，但每步反應(yīng)均需后處理單獨(dú)拿到中間體后再進(jìn)行下一步反應(yīng)，甚至需要柱層析法純化，大大增加了后處理操作步驟和三廢成本。

4、綜合目前阿福拉納的制備方法，我們發(fā)現(xiàn)報(bào)道的方法在激烈的市場競爭下，無論是成本還是產(chǎn)品質(zhì)量均難以有優(yōu)勢。因此，改進(jìn)阿福拉納的制備方法對(duì)于阿福拉納的產(chǎn)業(yè)化以及降低產(chǎn)業(yè)化成本、提高該產(chǎn)品的市場競爭力都非常重要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)上述阿福拉納的制備方法所存在的不足，本發(fā)明提供了一種阿福拉納的制備方法，該方法具有路線短、收率高、操作簡便、精制簡單、三廢產(chǎn)生少、適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的特點(diǎn)。

2、本發(fā)明提供的一種阿福拉納的合成方法，包括以下步驟：

3、步驟1：將1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮和4-乙?；良姿峒尤肴軇┲?，加入堿，于50-80℃反應(yīng)完全后加入dmap，滴加乙酸酐，于50-80℃反應(yīng)完全后加入四丁基溴化銨，再加入氫氧化鈉和鹽酸羥胺的水溶液，于0-5℃反應(yīng)，即得到中間體4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-1-萘甲酸；

4、步驟2：該中間體在dmf和二氯甲烷作用下，與酰氯反應(yīng)制得4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-1-萘甲酰氯；并滴加2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺鹽酸鹽和堿的二氯甲烷溶液中，0-5℃反應(yīng)，待反應(yīng)完畢，即得到阿福拉納；

5、反應(yīng)式如下：

6、

7、在某些實(shí)施方案中，步驟1中所述溶劑為四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯、乙腈中的至少一種或其組合，優(yōu)選為甲苯或二甲苯。

8、在某些實(shí)施方案中，步驟1中所述堿為三乙胺、吡啶或n-甲基嗎啉，優(yōu)選為三乙胺。

9、在某些實(shí)施方案中，步驟1中1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮、4-乙?；良姿?、堿、dmap、乙酸酐、四丁基溴化銨、氫氧化鈉和鹽酸羥胺的摩爾比為1:1:(2～5):(0.6～1.6):(1.2～3):(0.5～1):(4～8):(2～3)。

10、在某些實(shí)施方案中，步驟1中溶劑用量為1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮質(zhì)量的5～12倍；步驟1中水用量為1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮質(zhì)量的2～5倍。

11、在某些實(shí)施方案中，步驟1還包括反應(yīng)結(jié)束后調(diào)ph、分液、水洗、干燥和濃縮；

12、其中：使用鹽酸調(diào)ph至6-7。

13、在某些實(shí)施方案中，步驟1中所用鹽酸為質(zhì)量百分比濃度為10％的鹽酸。

14、在某些實(shí)施方案中，步驟1具體為：

15、將1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮和4-乙酰基萘甲酸加入溶劑中，升溫50～80℃攪拌下加入堿，進(jìn)行氮?dú)庵脫Q，保溫50～80℃反應(yīng)且有固體析出后，加入dmap，進(jìn)行氮?dú)庵脫Q，攪拌反應(yīng)，緩慢滴加乙酸酐，滴加完畢，保溫50～80℃反應(yīng)一段時(shí)間，后加入四丁基溴化銨降溫至0～5℃?zhèn)溆?；將氫氧化鈉溶于水中，加入鹽酸羥胺，降溫至0～5℃，緩慢滴加入上述反應(yīng)液中，滴加完畢，保持0～5℃反應(yīng)一段時(shí)間，用鹽酸調(diào)ph至6～7，升溫至室溫，分液、水洗、干燥、濃縮后得到4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-1-萘甲酸備用。

16、在某些實(shí)施方案中，步驟2具體為：

17、將4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-1-萘甲酸和dmf加入二氯甲烷中，在0-5℃下滴加酰氯，滴加完畢攪拌1h后濃縮干，加入少量二氯甲烷溶解備用；將2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺鹽酸鹽加入二氯甲烷中，降溫0-5℃，加入堿攪拌10min，再滴加上述溶解好的二氯甲烷溶液，滴加完畢攪拌2h，即得到阿福拉納。

18、在某些實(shí)施方案中，步驟2中所述酰氯為乙酰氯、苯甲酰氯、草酰氯、磺酰氯、甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ?，?yōu)選為乙酰氯或草酰氯；步驟2中所述堿為三乙胺、吡啶或n-甲基嗎啉，優(yōu)選為三乙胺。

19、在某些實(shí)施方案中，步驟2中4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-1-萘甲酸、2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺鹽酸鹽、酰氯和堿的摩爾比為1:1:1.5～3:2～5；步驟2中中酰化反應(yīng)和縮合反應(yīng)二氯甲烷用量均為4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-1-萘甲酸質(zhì)量的3～8倍；步驟2中dmf用量為4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-1-萘甲酸質(zhì)量的0.001倍。

20、在某些實(shí)施方案中，步驟2中結(jié)晶所需的石油醚和乙酸乙酯的體積比為2:1。

21、在某些實(shí)施方案中，步驟2中結(jié)晶所需石油醚和乙酸乙酯混合溶液用量為阿福拉納粗品質(zhì)量的5～8倍。

22、在某些實(shí)施方案中，步驟2還包括后處理步驟，具體為：

23、反應(yīng)完成后，經(jīng)萃取、干燥、濃縮得到阿福拉納粗品，后經(jīng)石油醚和乙酸乙酯混合溶液結(jié)晶得到精制阿福拉納。

24、有益效果：本發(fā)明路線采用了先合成異噁唑環(huán)再引入側(cè)鏈的方法，減少了雜質(zhì)的生成，從而提高了反應(yīng)收率，總收率可達(dá)75％，降低了原料成本和精制成本；本發(fā)明以連投的方式得到中間體4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-1-萘甲酸，減少了后處理操作，路線簡短，大大提高生產(chǎn)效率；本發(fā)明所需溶劑和輔料種類較單一，且均便宜易得，大大降低了生產(chǎn)成本；本發(fā)明反應(yīng)所需條件溫和，放大效應(yīng)不明顯；綜上所述，本發(fā)明更符合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。