本發(fā)明涉及一種藥用晶型化合物的制備方法，具體來(lái)說(shuō)，涉及一種枸櫞酸托法替布新晶型化合物及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、枸櫞酸托法替布(又名枸櫞酸托法替尼)作為一種新型口服小分子jak3抑制劑是目前臨床用于治療對(duì)氨甲喋呤不耐受或反應(yīng)不足的中至重度類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥物，其分子結(jié)構(gòu)式如下所示，2017年3月16日國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局正式批準(zhǔn)枸櫞酸托法替布用于我國(guó)ra患者治療，輝瑞制藥開(kāi)發(fā)的枸櫞酸托法替布普通片和緩釋片均已在我國(guó)上市。在近5年的臨床治療中，另有文獻(xiàn)報(bào)道其還可用于治療其他免疫性病癥，如器官移植、狼瘡、多發(fā)性硬化癥、銀屑病、糖尿病并發(fā)癥等多種疾病。

2、

3、多晶型是原料藥普遍存在的一種現(xiàn)象，不同晶型的原料藥可以有不同的化學(xué)和物理性質(zhì)，比如熔點(diǎn)、溶解度、溶解速率、密度等。當(dāng)化合物存在多晶型現(xiàn)象時(shí)，不同晶型的原料藥會(huì)影響制劑的穩(wěn)定性和生物利用度。輝瑞制藥在中國(guó)原研專(zhuān)利cn1325498c公布了枸櫞酸托法替布的結(jié)晶形式化合物及其制備方法，所述枸櫞酸托法替布原料藥的x-射線(xiàn)粉末衍射圖特征峰為2θ±0.2°＝5.7°、7.7°、8.9°、11.0°、11.5°、13.6°、13.9°、14.8°、15.2°、16.1°、16.6°、17.3°、18.7°、20.2°、20.5°、21.1°、21.4°、22.0°、23.0°、23.4°、24.0°、25.0°、25.5°、26.2°、27.0°、27.5°、28.1°、28.7°、29.4°、30.1°、30.3°、31.1°、32.0°、32.8°、33.6°、34.4°、34.8°、35.3°、35.9°、36.5°、37.8°、38.5°、39.2°，差示熱量掃描儀(dsc)中的熔融峰值溫度為203.16℃。wo2012/135338a1公布了枸櫞酸托法替布非結(jié)晶形式(無(wú)定型)化合物的制備方法。中國(guó)專(zhuān)利cn105873931b公布了枸櫞酸托法替布結(jié)晶形式化合物的另一種制備方法，其所述晶體顆粒的粒徑平均值為3～10μm，較原研專(zhuān)利(wo2003/048162)原料藥顆粒粒徑更小，但其仍具有較好的流動(dòng)性，在制劑生產(chǎn)中可用于直接壓片。中國(guó)專(zhuān)利cn106967072b公布了枸櫞酸托法替布新的結(jié)晶形式制備方法，其x-射線(xiàn)特征峰衍射峰2θ±0.2°＝2.42°、3.25°、4.23°、5.04°、6.12°、7.08°、8.02°、9.72°、10.63°、12.90°、14.35°、15.71°、17.82°、18.34°、19.24°、22.46°、24.56°、26.62°、30.75°、32.45°，其明顯區(qū)別于原研專(zhuān)利，與cn1325498c同樣測(cè)定條件下的dsc圖譜顯示其熔點(diǎn)為222℃，也明顯區(qū)別于原研專(zhuān)利所報(bào)道的203.16℃。此外，中國(guó)專(zhuān)利cn103073552b公布了另外一種無(wú)定型形式的枸櫞酸托法替布原料藥制備方法，該方法與原研專(zhuān)利(wo2012/135338)相比，制備方法操作流程簡(jiǎn)單，對(duì)設(shè)備要求較低，且提高了原料藥產(chǎn)品的穩(wěn)定性和溶解度。由此可見(jiàn)，枸櫞酸托法替布原料藥也存在多晶型現(xiàn)象，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于枸櫞酸托法替布晶型研究的文獻(xiàn)較少，james?a等人利用粉末衍射數(shù)據(jù)對(duì)原研專(zhuān)利公布的枸櫞酸托法替布晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行了求解和細(xì)化，并利用密度函數(shù)技術(shù)對(duì)其進(jìn)行了優(yōu)化。

4、原料藥多晶型研究是處方前研究的一項(xiàng)重要工作，原料藥的性質(zhì)對(duì)制劑產(chǎn)品的最終質(zhì)量也有較大影響。為更好地開(kāi)發(fā)枸櫞酸托法替布相關(guān)產(chǎn)品，楊群等人研究了枸櫞酸托法替布結(jié)晶形式的相關(guān)理化性質(zhì)，研究結(jié)果證實(shí)枸櫞酸托法替布屬于生物藥劑學(xué)(bcs)分類(lèi)ⅲ類(lèi)藥物，結(jié)晶形式枸櫞酸托法替布性質(zhì)穩(wěn)定，在高溫、高濕及強(qiáng)光照條件下均較穩(wěn)定。而尋找藥物優(yōu)勢(shì)晶型對(duì)于制劑產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)及提高藥物療效均極為重要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是：提供一種枸櫞酸托法替布新晶型化合物及其制備方法，該新晶與現(xiàn)有枸櫞酸托法替布晶型化合物相比，溶解速率更小，流動(dòng)性更好，有望在在相關(guān)固體制劑產(chǎn)品開(kāi)發(fā)、尤其是緩控釋制劑的開(kāi)發(fā)中具有明顯優(yōu)勢(shì)。

2、為解決上述技術(shù)問(wèn)題，采用的技術(shù)方案為：

3、本發(fā)明提供一種枸櫞酸托法替布新晶型化合物，該晶型化合物在以2θ±0.2°衍射角表示的x-射線(xiàn)粉末衍射圖譜中于8°、9.1°、10.0°、10.3°、11.7°、12.6°、14.0°、16.3°、16.8°、19.1°、20.0°、20.4°、21.0°、22.6°、24.0°、27.2°、27.5°、28.4°、29.6°、34.5°、35.3°、36.3°、39.3°處具有特征衍射峰。

4、優(yōu)選地，使用cu-ka射線(xiàn)測(cè)量得到的x-射線(xiàn)粉末衍射圖。

5、本發(fā)明提供的枸櫞酸托法替布新晶型化合物使用cu-ka射線(xiàn)測(cè)量得到的x-射線(xiàn)粉末衍射圖如圖1所示，dsc/tg(差熱/熱重)圖如圖2所示。

6、本發(fā)明還提供上述枸櫞酸托法替布新晶型化合物的制備方法，具體步驟為：

7、(a)將枸櫞酸托法替布原料藥溶于混合溶劑a，溶液加熱至65～85℃回流后使枸櫞酸托法替布粗品全部溶解，繼續(xù)加熱回流1h后，趁熱過(guò)濾。

8、(b)將上述所得溶液降低至20～30℃時(shí)，向溶液中滴加混合溶劑b，析出晶體后繼續(xù)降溫至-5～5℃，維持該溫度12～24h至析晶完全。

9、(c)過(guò)濾，收集晶體，濾餅經(jīng)過(guò)洗滌、干燥，得枸櫞酸托法替布結(jié)晶化合物(白色結(jié)晶性粉末)。

10、優(yōu)選地，步驟(a)中，所述混合溶劑a為甲醇、乙腈和水的混合溶劑，甲醇和乙腈體積比為1:1～3，乙腈和水的體積比為1～3:1～2。

11、優(yōu)選地，步驟(a)中，枸櫞酸托法替布原料藥和混合溶劑a的質(zhì)量體積比為1g:15～30ml。

12、優(yōu)選地，步驟(b)中，所述混合溶劑b為乙醇和丙酮的混合溶劑，乙醇和丙酮的體積比為1～3:1?；旌先軇゛與混合溶劑b的體積比為1:1～3。更優(yōu)選地，步驟(b)中，晶體持續(xù)析出溫度為-5～5℃，持續(xù)時(shí)間為12～24h。

13、優(yōu)選地，步驟(b)中，所述混合溶劑b的滴加速度為0.5～2.0ml/min。

14、優(yōu)選地，步驟(b)中，所述混合溶劑b為預(yù)冷至5～10℃的混合溶劑b，即預(yù)冷至5～10℃的乙醇和丙酮混合溶劑。

15、優(yōu)選地，步驟(c)中，所述洗滌為使用少量混合溶劑b洗滌。

16、優(yōu)選地，步驟(c)中，所述干燥的條件為：20～50℃真空干燥5～10h。

17、x-射線(xiàn)粉末衍射是檢測(cè)晶型化合物的重要表征方法，在圖譜中，由新晶型得到的衍射圖具有特定的衍射峰，因此，可根據(jù)是否有特定衍射峰的出現(xiàn)判定是否為新晶型化合物。此外，dsc/tg(差熱分析和熱重分析)作為常用的熱分析技術(shù)，可根據(jù)dsc/tg譜圖中的熔融峰、結(jié)晶峰等峰值變化來(lái)區(qū)別多晶型。

18、本發(fā)明所提供的枸櫞酸托法替布新晶型化合物其x-射線(xiàn)粉末衍射圖與現(xiàn)有枸櫞酸托法替布晶型化合物相比具有明顯的特征峰，且在dsc/tg譜圖中化合物的熔融吸熱峰峰值為263.17℃，說(shuō)明其是一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的新晶型。

19、選取平衡溶解度最大的ph1.0鹽酸溶液為溶出介質(zhì)，取本發(fā)明制備得到的枸櫞酸托法替布結(jié)晶及市售原研枸櫞酸托法替布結(jié)晶，利用液相色譜儀測(cè)定原料藥含量。本發(fā)明制備得到的枸櫞酸托法替布新晶型溶出速率明顯低于現(xiàn)有市售枸櫞酸酸托法替布。

20、采用helos/rodos干法粒度儀、vibri/aspiros干法進(jìn)樣器，以激光散射法(干法)進(jìn)行粒度測(cè)定，本發(fā)明制備得到的枸櫞酸托法替布結(jié)晶粒度d(90)＝29.59μm，市售原研枸櫞酸托法替布d(90)＝8.09μm。本發(fā)明制備的枸櫞酸托法替布晶型化合物具有較大的粒徑。

21、采用豪斯納比法，根據(jù)松密度、振實(shí)密度計(jì)算豪斯納比和卡爾指數(shù)，較小豪斯納比或者卡爾指數(shù)說(shuō)明粉體流動(dòng)性更好。本發(fā)明制備得到的枸櫞酸托法替布豪斯納比為1.21，卡爾指數(shù)為17.39％，市售原研枸櫞酸托法替布豪斯納比為1.36，卡爾指數(shù)為26.67％。本發(fā)明制備的枸櫞酸托法替布晶型化合物具有較好的流動(dòng)性。

22、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：

23、(1)本發(fā)明所提供的枸櫞酸托法替布晶型化合物是一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的新晶型；

24、(2)本發(fā)明所提供的枸櫞酸托法替布新晶型化合物溶解速率降低，粒徑及流動(dòng)性得到了改善，有助于相關(guān)固體制劑產(chǎn)品，尤其是口服緩控釋制劑產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)，具有更好的應(yīng)用前景。