本發(fā)明涉及一種n-芐基咪唑并吡啶衍生物，還涉及上述衍生物的制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、cyp4酶是一類廣泛存在于人體和其他生物體中主要負(fù)責(zé)代謝內(nèi)源性物質(zhì)的酶，其代謝底物包括類固醇、內(nèi)源性脂肪酸等。生理條件下，cyp4酶分工協(xié)作以完成不同底物的代謝，協(xié)助機體維持正常的生理機能。病理條件下，cyp4酶介導(dǎo)許多二十烷類信號通路的激活和失活，影響疾病的發(fā)生發(fā)展。因此，為包括炎癥、腫瘤在內(nèi)的多種疾病的治療提供了一個潛在的藥物作用靶點。cyp4z1是一種新的cyp4酶家族成員，2004年被發(fā)現(xiàn)在人乳腺癌中表達(dá)水平顯著升高，與腫瘤惡化和預(yù)后不良有關(guān)。在體內(nèi)和體外，cyp4z1通過催化底物花生四烯酸生成的代謝物20-羥基二十碳三烯酸(20-hete)和1,4-環(huán)氧二十碳三烯酸(14,15-eet)來影響血管生成、腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。cyp4在乳腺中的特異性表達(dá)為乳腺癌治療提供了新的途徑和藥物作用靶點，cyp4抑制劑目前已成功研發(fā)并用于相關(guān)癌癥的治療。

2、隨著研究揭示出cyp4酶在疾病的病理生理學(xué)中的作用，開發(fā)并使用抑制cyp4酶的小分子抑制劑逐漸成為多種相關(guān)疾病的治療策略，為癌癥治療提供新的思路。但由于缺乏cyp4z1的蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)和適用的先導(dǎo)化合物，，僅能依靠同源蛋白模型構(gòu)建技術(shù)來模擬出cyp4z1蛋白共晶結(jié)構(gòu)，所以開發(fā)有效和選擇性高的cyp4z1抑制劑仍然是一項艱巨的任務(wù)。目前，cyp4酶抑制劑的開發(fā)主要依靠模擬cyp4酶的內(nèi)源性底物結(jié)構(gòu)等策略。研究發(fā)現(xiàn)n-芐基咪唑并吡啶是一種有效的cyp4z1抑制劑。在10μm濃度下，n-芐基咪唑并吡啶對cyp4z1的抑制率為95±2％。但是，由于n-芐基咪唑并吡啶對cyp4z1的抑制效果在低濃度下較差，且其對cyp4f12的抑制效果與cyp4z1的抑制效果相當(dāng)，進(jìn)而對cyp4z1的選擇性較差，因此亟需獲得活性更優(yōu)、選擇性更好的cyp4z1抑制劑。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、發(fā)明目的：本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供了一種對cyp4zl蛋白酶有明顯抑制作用的n-芐基咪唑并吡啶類衍生物，還提供上述衍生物的制法和應(yīng)用。

2、技術(shù)方案：本發(fā)明所述的n-芐基咪唑并吡啶類衍生物，如式i所示：

3、

4、其中，r1選自：氫、鹵素、c1-c8烷基、c1-c8烷氧基、c1-c8鹵代烷基、氨基或者c1-c8烷基取代氨基；

5、n為1-8；

6、r2選自：酯基、c1-c8烷基、氧原子或者酰胺基；

7、r3選自：氫、羧基、c1-c7烷氧基羰基、c1-c7烷基或者酰胺基。

8、優(yōu)選為，所述r1選自：氫、鹵素、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基；

9、n為1-7；

10、r2選自：酯基、c1-c4烷基、氧原子或者酰胺基；

11、r3選自：氫、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、c1-c7烷基。

12、優(yōu)選為，所述r1選自：氫、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基；

13、n為1-7；

14、r2選自：亞甲基、酯基、氧原子或者酰胺基；

15、所述r3選自：氫、羥基、羧基、c1-c7烷基。

16、優(yōu)選為，所述衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、消旋體選自以下化合物：

17、

18、

19、其中，所述衍生物還包括其光學(xué)活性體或消旋體、非對應(yīng)異構(gòu)體混合物，溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物藥學(xué)上可接受的鹽或共晶。

20、上述n-芐基咪唑并吡啶類衍生物的制備方法如下：

21、當(dāng)n-芐基咪唑并吡啶類衍生物為酯或胺類，制法為：

22、取原料在socl2的作用下與醇形成酯類中間體；所述酯類中間體與長鏈或支鏈的醇或者胺反應(yīng)得到酯或胺類中間體后在氫化鈉的作用下與1h-咪唑[4,5-c]吡啶反應(yīng)得到所述的酯或胺類n-芐基咪唑并吡啶類衍生物；

23、當(dāng)n-芐基咪唑并吡啶類衍生物為酯類，制法為：

24、取原料在socl2的作用下與醇形成酯類中間體；所述的酯類中間體在氫化鈉的作用下與1h-咪唑[4,5-c]吡啶反應(yīng)得到n-芐基咪唑并吡啶，用lialh4還原成醇后與長鏈的酸反應(yīng)得到所述的酯類n-芐基咪唑并吡啶類衍生物；

25、當(dāng)n-芐基咪唑并吡啶類衍生物為醚類，制法為：

26、取原料在socl2的作用下與醇形成酯類中間體；所述的酯類中間體在氫化鈉的作用下與1h-咪唑[4,5-c]吡啶反應(yīng)得到n-芐基咪唑并吡啶，用lialh4還原成醇后與長鏈的1-溴烷烴反應(yīng)得到所述的醚類n-芐基咪唑并吡啶類衍生物；

27、當(dāng)n-芐基咪唑并吡啶類衍生物為烷基類，制法為：

28、取原料4-正戊基苯甲酸、4-正己基苯甲酸、4-正庚基苯甲酸或4-正辛基苯甲酸，用lialh4還原成醇后與pbr3反應(yīng)生成溴芐中間體；所述的溴芐中間體在氫化鈉的作用下與1h-咪唑[4,5-c]吡啶反應(yīng)得到烷基類n-芐基咪唑并吡啶類衍生物。

29、其中，當(dāng)r3為羧酸時，

30、(1-1)對溴甲基苯烷基酸在二氯亞砜的作用下生成中間體1；對溴甲基苯烷基酸中的烷基酸為c1-c7烷基酸；

31、(1-2)步驟(1-1)中所述的中間體1與1h-咪唑[4,5-c]吡啶在氫化鈉的作用下生成中間體1；

32、(1-3)中間體1和烷基醇發(fā)生縮合反應(yīng)生成中間體2；所述的烷基醇為c1-c7烷基醇；

33、(1-4)步驟(1-3)中所述的中間體2在氫氧化鈉的作用下發(fā)生水解反應(yīng)，得到n-芐基咪唑并吡啶衍生物；

34、當(dāng)r2為酯基，r3為c1-c7烷基時，

35、(2-1)對溴甲基苯烷基酸和烷基醇發(fā)生縮合反應(yīng)生成中間體；所述的烷基醇為c1-c7烷基醇；

36、(2-2)步驟(2-1)中所述的中間體與1h-咪唑[4,5-c]吡啶反應(yīng)生成所述的n-芐基咪唑并吡啶衍生物；

37、當(dāng)r2為氧原子，r3為c1-c7烷基時，

38、(3-1)對溴甲基烷基酸在二氯亞砜的作用下生成中間體1；對溴甲基烷基酸中的烷基酸為c1-c7烷基酸；

39、(3-2)步驟(3-1)中所述的中間體1與1h-咪唑[4,5-c]吡啶在氫化鈉的作用下生成芐基咪唑并吡啶；

40、(3-3)步驟(3-2)中所述的n-芐基咪唑并吡啶還原成醇，得到中間體2；

41、(3-4)步驟(3-3)中所述的中間體2與1-溴烷烴反應(yīng)生成相應(yīng)的n-芐基咪唑并吡啶衍生物；所述的1-溴烷烴中的烷烴為c1-c7烷烴；

42、當(dāng)r2為酰胺，r3為c1-c7烷基時：

43、(4-1)對溴甲基苯烷基酸和烷基胺發(fā)生縮合反應(yīng)生成中間體；所述的烷基胺為c1-c7烷基胺；

44、(4-2)步驟(4-1)中得到的中間體與1h-咪唑[4,5-c]吡啶反應(yīng)生成所述n-芐基咪唑并吡啶衍生物；

45、當(dāng)r2為c1-c7烷基，r3為氫時，

46、(5-1)對烷基苯甲酸用lialh4還原成中間體1；

47、(5-2)步驟(5-1)中所述的中間體1與pbr3發(fā)生取代反應(yīng)得到中間體2；

48、(5-3)步驟(5-2)中所述的中間體2與1h-咪唑[4,5-c]吡啶在氫化鈉的作用下反應(yīng)生成相應(yīng)的n-芐基咪唑并吡啶類衍生物。

49、本發(fā)明還公開了一種藥物組合物，包含上述n-芐基咪唑并吡啶衍生物、其光學(xué)活性體或消旋體、非對應(yīng)異構(gòu)體混合物，溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物藥學(xué)上可接受的鹽或共晶以及藥學(xué)上可接受的載體。

50、上述n-芐基咪唑并吡啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或上述藥物組合物還可以應(yīng)用在制備cyp4z1抑制劑藥物中。

51、上述n-芐基咪唑并吡啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或上述藥物組合物還可以應(yīng)用在制備預(yù)防和/或治療乳腺癌的藥物中。

52、發(fā)明原理：本發(fā)明通過先導(dǎo)化合物n-芐基咪唑并吡啶上引入cyp4z1的催化底物月桂酸的結(jié)構(gòu)片段，并改變引入片段的長度、連接鏈和結(jié)尾基團，以獲得具有更優(yōu)能夠特異性抑制cyp4z1酶活性的結(jié)構(gòu)新穎的化合物分子。

53、有益效果：與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下顯著優(yōu)點：(1)本發(fā)明的n-芐基咪唑并吡啶衍生物對cyp4zl蛋白酶有明顯的抑制作用，并且具有良好的酶選擇性和肝微粒體穩(wěn)定性，具有更好的成藥性；(2)作為腫瘤治療藥物極具應(yīng)用前景，能夠降低或抑制乳腺癌細(xì)胞中的cyp4z1酶的活性，從而應(yīng)用于治療和/或預(yù)防由cyp4z1酶介導(dǎo)的乳腺癌預(yù)后不良和侵襲轉(zhuǎn)移等問題，達(dá)到根治乳腺癌的目的。