本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥，具體涉及一種用于生物成像與聲動力治療的近紅外氟硼二吡咯化合物及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、癌癥已成為對人類生命健康威脅最大的疾病之一，癌癥死亡在人類全部死因中所占比例近年來逐漸表現(xiàn)出了升高趨勢。聲動力治療(sonodynamic?therapy,sdt)是一種新興的非侵入性治療方法，結(jié)合了聲敏劑(sonosensitizers)、超聲波和氧氣的作用，用于治療多種疾病，特別是深部腫瘤。sdt的基本原理是利用超聲波激活聲敏劑，使其在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生高毒性的活性氧物種(reactive?oxygen?species,ros)，如單線態(tài)氧(singlet?oxygen)和自由基。這些ros能夠氧化生物分子，導(dǎo)致細(xì)胞膜、蛋白質(zhì)和dna的損傷，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或壞死。

2、與傳統(tǒng)的光動力治療(photodynamic?therapy,pdt)相比，sdt具有更高的組織穿透能力，能夠有效治療深層組織中的腫瘤。此外，sdt還具有較高的時空可控性，可以精確地定位和治療病變區(qū)域，減少對周圍健康組織的損傷。近年來，sdt在臨床前研究中顯示出了良好的治療效果，并且在多種癌癥模型中表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。因此，聲動力療法在深部腫瘤的高效治療方面表現(xiàn)出巨大的潛力和良好的應(yīng)用前景。

3、bodipy(boron-dipyrromethene)是一類具有獨特光物理和光化學(xué)性質(zhì)的熒光染料。由于其高熒光量子產(chǎn)率、優(yōu)異的光穩(wěn)定性和可調(diào)諧的吸收和發(fā)射光譜，bodipy在生物成像、傳感和藥物遞送等領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用。近年來，bodipy也被研究作為聲敏劑用于聲動力治療。

4、bodipy作為聲敏劑的主要優(yōu)點包括：(1)高ros生成能力：bodipy能夠在超聲波作用下高效生成ros，尤其是單線態(tài)氧，從而有效地殺死癌細(xì)胞。(2)良好的生物相容性：bodipy具有較低的系統(tǒng)毒性，對正常細(xì)胞的損傷較小，適合用于體內(nèi)應(yīng)用。(3)多功能性：bodipy可以通過結(jié)構(gòu)修飾來調(diào)節(jié)其光物理和光化學(xué)性質(zhì)，以滿足不同的治療需求。(4)熒光特性：bodipy的熒光特性使其在治療過程中可以同時用于成像，實現(xiàn)治療和診斷的雙重功能。盡管bodipy作為聲敏劑顯示出巨大的潛力，但目前仍存在一些挑戰(zhàn)：(1)穩(wěn)定性問題：現(xiàn)有的bodipy化合物在體內(nèi)的穩(wěn)定性有待提高，特別是在長時間暴露于生理條件下時。(2)ros生成效率：雖然bodipy能夠生成ros，但其生成效率仍有提升空間，以增強(qiáng)其治療效果。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種用于生物成像與聲動力治療的近紅外氟硼二吡咯化合物及其制備方法與應(yīng)用，該方法反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)時間短、產(chǎn)率高、底物適用范圍廣，所制備得到的近紅外二氟硼吡咯化合物在近紅外生物成像與聲動力治療方面有著廣闊的應(yīng)用前景。

2、為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

3、一種用于生物成像與聲動力治療的近紅外氟硼二吡咯化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式4所示：

4、

5、式4中，r1選自

6、為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明還提供上述用于生物成像與聲動力治療的近紅外氟硼二吡咯化合物的制備方法，具體步驟為：

7、(1)向反應(yīng)瓶中加入二氯甲烷，用氮氣掃吹后將2,4-二甲基吡咯、式1化合物對位取代的苯甲醛、三氟乙酸加入到反應(yīng)瓶中，溶液顏色瞬間變?yōu)榧t色，攪拌5-7h后加入ddq并在室溫下攪拌50-70min，然后依次加入三乙胺和三氟化硼乙醚攪拌8-12h，然后萃取有機(jī)層后旋蒸、純化得到式2化合物氟硼二吡咯化合物；

8、所述式1化合物對位取代的苯甲醛與2,4-二甲基吡咯之間的摩爾比為(1-2.2):1；

9、所述式1化合物對位取代的苯甲醛的結(jié)構(gòu)式為其中，r1選自

10、所述式2化合物氟硼二吡咯化合物的結(jié)構(gòu)式為其中，r1選自

11、(2)向反應(yīng)瓶中加入式2化合物氟硼二吡咯化合物，用氮氣掃吹后加入甲苯攪拌溶解，然后加入式3化合物對位取代的苯甲醛、哌啶、乙酸和分子篩，在90℃條件下反應(yīng)2-3h，過濾除去分子篩，然后萃取有機(jī)層后干燥、旋蒸、純化得到式4化合物近紅外氟硼二吡咯化合物；

12、所述式2化合物氟硼二吡咯化合物與式3化合物對位取代的苯甲醛之間的摩爾比為1:2.5；

13、所述式3化合物對位取代的苯甲醛的結(jié)構(gòu)式為

14、優(yōu)選的，步驟(1)中，所述式1化合物對位取代的苯甲醛與ddq之間的摩爾比為2.2:1；所述式1化合物對位取代的苯甲醛與三乙胺、三氟化硼乙醚之間的摩爾體積比為24mmol：(10-17)ml：(10-15)ml。

15、優(yōu)選的，步驟(1)中，所述式1化合物對位取代的苯甲醛與二氯甲烷之間的摩爾體積比為1mmol：(4-21)ml。

16、優(yōu)選的，步驟(2)中，所述式2化合物氟硼二吡咯化合物與哌啶、乙酸之間的摩爾體積比為1mmol：2.8ml：2.4ml。

17、優(yōu)選的，步驟(2)中，所述式2化合物氟硼二吡咯化合物與分子篩之間的質(zhì)量比為1:10。

18、進(jìn)一步的，步驟(1)中，萃取有機(jī)層后旋蒸、純化的具體步驟為：用水萃取有機(jī)層后旋蒸，用硅膠柱色譜純化，得到式2化合物氟硼二吡咯化合物。

19、進(jìn)一步的，步驟(2)中，萃取有機(jī)層后干燥、旋蒸、純化的具體步驟為：用dcm與水萃取有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥后旋蒸，用硅膠柱色譜純化，得到式4化合物近紅外氟硼二吡咯化合物。

20、為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明還提供上述用于生物成像與聲動力治療的近紅外氟硼二吡咯化合物作為熒光染料在生物成像中的應(yīng)用。

21、為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明還提供上述用于生物成像與聲動力治療的近紅外氟硼二吡咯化合物作為聲敏劑在聲動力治療中的應(yīng)用。

22、本發(fā)明反應(yīng)路線如下：

23、

24、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：

25、(1)本發(fā)明以對位取代苯甲醛、二氟硼吡咯化合物，在分子篩的存在下進(jìn)行縮合反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物，此反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率高、反應(yīng)時間短、后處理簡單，便于工業(yè)化放大生產(chǎn)。

26、(2)本發(fā)明所制備得到的近紅外氟硼二吡咯化合物具有近紅外吸收和發(fā)射的特性，具有較強(qiáng)的組織穿透深度，可以有效減輕背景熒光信號的干擾，可以用于近紅外生物成像。

27、(3)本發(fā)明所制備的近紅外氟硼二吡咯化合物在體內(nèi)穩(wěn)定性好，且具有較長的激發(fā)態(tài)壽命，在超聲波作用下能夠高效產(chǎn)生單線態(tài)氧，可作為一種高效、安全且具有高度靶向性的聲敏劑用于聲動力治療，以推動聲動力治療在臨床應(yīng)用中的發(fā)展。

28、綜上，本發(fā)明所制備得到的近紅外氟硼二吡咯化合物在生物成像與聲動力治療方面有著廣闊的應(yīng)用前景。

技術(shù)特征：

1.一種用于生物成像與聲動力治療的近紅外氟硼二吡咯化合物，其特征在于，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式4所示：

2.一種如權(quán)利要求1所述的用于生物成像與聲動力治療的近紅外氟硼二吡咯化合物的制備方法，其特征在于，具體步驟為：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種用于生物成像與聲動力治療的近紅外氟硼二吡咯化合物的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述式1化合物對位取代的苯甲醛與ddq之間的摩爾比為2.2:1；所述式1化合物對位取代的苯甲醛與三乙胺、三氟化硼乙醚之間的摩爾體積比為24mmol：(10-17)ml：(10-15)ml。

4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的一種用于生物成像與聲動力治療的近紅外氟硼二吡咯化合物的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述式1化合物對位取代的苯甲醛與二氯甲烷之間的摩爾體積比為1mmol：(4-21)ml。

5.根據(jù)權(quán)利要2或3所述的一種用于生物成像與聲動力治療的近紅外氟硼二吡咯化合物的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述式2化合物氟硼二吡咯化合物與哌啶、乙酸之間的摩爾體積比為1mmol：2.8ml：2.4ml。

6.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的一種用于生物成像與聲動力治療的近紅外氟硼二吡咯化合物的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述式2化合物氟硼二吡咯化合物與分子篩之間的質(zhì)量比為1:10。

7.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的一種用于生物成像與聲動力治療的近紅外氟硼二吡咯化合物的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，萃取有機(jī)層后干旋蒸、純化的具體步驟為：用水萃取有機(jī)層后旋蒸，用硅膠柱色譜純化，得到式2化合物氟硼二吡咯化合物。

8.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的一種用于生物成像與聲動力治療的近紅外氟硼二吡咯化合物的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，萃取有機(jī)層后干燥、旋蒸、純化的具體步驟為：用dcm與水萃取有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥后旋蒸，用硅膠柱色譜純化，得到式4化合物近紅外氟硼二吡咯化合物。

9.權(quán)利要求1所述的近紅外氟硼二吡咯化合物作為熒光染料在生物成像中的應(yīng)用。

10.權(quán)利要求1所述的近紅外氟硼二吡咯化合物作為聲敏劑在聲動力治療中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種用于生物成像與聲動力治療的近紅外氟硼二吡咯化合物及其制備方法，該化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式4所示；制備方法為：首先將對位取代的苯甲醛、2,4?二甲基吡咯和三氟化硼乙醚在酸催化下制備氟硼二吡咯化合物；然后將得到的氟硼二吡咯化合物和對位取代的苯甲醛在酸和堿的催化下脫水縮合得目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明所公開的近紅外二氟硼吡咯化合物的合成條件溫和，反應(yīng)時間短，產(chǎn)率高，后處理簡單、結(jié)構(gòu)適用范圍廣。本發(fā)明將硫甲基苯甲醛和苯胺衍生物連接到氟硼二吡咯骨架上，所制備得到的化合物具有位于近紅外區(qū)的吸收和熒光發(fā)射，具有較好的生物成像效果；另外，還可在超聲作用下高效的生成活性氧，能產(chǎn)生優(yōu)異的聲動力效果。

技術(shù)研發(fā)人員：呂壯,張玲,張培,熊婉清
受保護(hù)的技術(shù)使用者：徐州醫(yī)科大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/2