本發(fā)明屬于醫(yī)藥，具體涉及一種膽汁酸-諾氟沙星復(fù)合物及其制備方法與其作為抗菌劑的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、諾氟沙星(norfloxacin)，又名氟哌酸，化學(xué)名為1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，為第三代喹諾酮類抗菌藥，會阻礙消化道內(nèi)致病細(xì)菌的dna旋轉(zhuǎn)酶(dna?gyrase)的作用，阻礙細(xì)菌dna復(fù)制，對細(xì)菌有抑制作用，因其抗菌譜較廣，過敏反應(yīng)少，毒副作用輕，被廣泛應(yīng)用于臨床。諾氟沙星對大腸桿菌、變形桿菌、幽門螺桿菌、產(chǎn)氣桿菌等革蘭氏陰性菌感染都有較好的遏制作用，但對陰性菌-銅綠假單孢菌以及一些革蘭氏陽性菌如金黃色葡萄球菌、肺炎球菌等的抑制作用較差。通過對喹諾酮的結(jié)構(gòu)修飾可以獲得抗菌活性較佳的新型抗菌藥物，比如抗革蘭氏陰性菌較強(qiáng)的環(huán)丙沙星，抗革蘭氏陽性菌較強(qiáng)的諾氟沙星、氧氟沙星、莫西沙星，廣譜抗菌性較佳的左氧氟沙星等等，并且對于喹諾酮結(jié)構(gòu)修飾的研究仍在不端的進(jìn)行中，但相關(guān)衍生物的化學(xué)合成過程一般反應(yīng)步驟都比較多且日漸復(fù)雜。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種膽汁酸-諾氟沙星復(fù)合物及其制備方法，該復(fù)合物具有優(yōu)于諾氟沙星的抗菌活性，同時，本發(fā)明所述復(fù)合物制備工藝簡便，采用一步反應(yīng)以及簡單的后處理即可制備得到。具體的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

2、一方面，本發(fā)明提供了一種膽汁酸/諾氟沙星復(fù)合物的制備方法，其是將膽汁酸與諾氟沙星在2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)、二異丙基乙胺(dipea)的存在下，于thf溶劑中10-30℃反應(yīng)12-30h，再后處理得到。

3、上述所述的制備方法中，優(yōu)選的，所述膽汁酸、諾氟沙星、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、二異丙基乙胺摩爾比為1：1.1-1.3：1.1-1.3：1.5-3；更優(yōu)選的，所述膽汁酸、諾氟沙星、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、二異丙基乙胺摩爾比為1：1.2：1.2：2。

4、上述所述的制備方法中，優(yōu)選的，所述膽汁酸選自膽酸、鵝去氧膽酸或熊去氧膽酸；當(dāng)所述膽汁酸選自膽酸時，25℃反應(yīng)過夜；當(dāng)所述膽汁酸選自熊去氧膽酸時，于thf溶劑中15℃反應(yīng)24h。

5、另一方面，當(dāng)所述膽汁酸選自膽酸時，采用本發(fā)明的上述制備方法所得到的膽汁酸/諾氟沙星復(fù)合物，其為膽酸/諾氟沙星復(fù)合物，分子式c40h56fn3o7，結(jié)構(gòu)式如下式(ⅰ)：

6、

7、再一方面，當(dāng)所述膽汁酸選自熊去氧膽酸時，采用本發(fā)明所述制備方法得到的膽汁酸/諾氟沙星復(fù)合物，其為熊去氧膽酸/諾氟沙星復(fù)合物分子式c40h56fn3o6，結(jié)構(gòu)式如下式(ⅱ)：

8、

9、??????????????

10、本發(fā)明通過膽汁酸的羧基與諾氟沙星的哌嗪基進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到了一種膽汁酸與諾氟沙星相結(jié)合的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)使得諾氟沙星的抗菌活性顯著提高，不僅對大腸桿菌、幽門螺桿菌等具有更佳的抑制作用，而且對銅綠假單孢菌、金黃色葡萄球菌、肺炎球菌等也具有較佳的抑制作用，同時，本發(fā)明的制備操作過程簡單。

技術(shù)特征：

1.一種膽汁酸/諾氟沙星復(fù)合物的制備方法，其特征在于，將膽汁酸與諾氟沙星在2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、二異丙基乙胺的存在下，于thf溶劑中10-30℃反應(yīng)12-30h，再后處理得到。

2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述膽汁酸、諾氟沙星、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、二異丙基乙胺摩爾比為1：1.1-1.3：1.1-1.3：1.5-3。

3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述膽汁酸、諾氟沙星、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、二異丙基乙胺摩爾比為1：1.2：1.2：2。

4.如權(quán)利要求1-3任一項所述的制備方法，其特征在于，所述膽汁酸選自膽酸、鵝去氧膽酸或熊去氧膽酸。

5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述膽汁酸選自膽酸，于thf溶劑中25℃反應(yīng)過夜。

6.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述膽汁酸選自熊去氧膽酸，于thf溶劑中15℃反應(yīng)24h。

7.由權(quán)利要求5所述制備方法得到的膽汁酸/諾氟沙星復(fù)合物，結(jié)構(gòu)式如下式(ⅰ)：

8.由權(quán)利要求6所述制備方法得到的膽汁酸/諾氟沙星復(fù)合物，結(jié)構(gòu)式如下式(ⅱ)：

9.由權(quán)利要求1-6任一項所述制備方法得到的膽汁酸/諾氟沙星復(fù)合物作為抗菌劑的應(yīng)用。

10.權(quán)利要求7或8所述的膽汁酸/諾氟沙星復(fù)合物作為抗菌劑的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種膽汁酸?諾氟沙星復(fù)合物的制備方法，其是將膽汁酸與諾氟沙星在2?(7?偶氮苯并三氮唑)?N,N,N',N'?四甲基脲六氟磷酸酯、二異丙基乙胺的存在下，于THF溶劑中10?30℃反應(yīng)12?30h，再后處理得到。本發(fā)明通過膽汁酸的羧基與諾氟沙星的哌嗪基進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到了一種膽汁酸與諾氟沙星相結(jié)合的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)使得諾氟沙星的抗菌活性顯著提高，不僅對大腸桿菌、幽門螺桿菌等具有更佳的抑制作用，而且對銅綠假單孢菌、金黃色葡萄球菌、肺炎球菌等也具有較佳的抑制作用，同時，本發(fā)明的制備操作過程簡單。

技術(shù)研發(fā)人員：袁毅,王俊,梁待亮,郭然,張和平
受保護(hù)的技術(shù)使用者：安徽先和醫(yī)藥研究有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/2