本發(fā)明涉及有機(jī)合成，尤其涉及一種亞精胺的制備方法。

背景技術(shù)：

1、亞精胺是一種脂肪族多胺化合物，廣泛分布在生物體內(nèi)，是由腐胺(丁二胺)和腺苷甲硫氨酸生物合成的。亞精胺可抑制神經(jīng)元合成酶，結(jié)合并沉淀dna；也可用于純化dna結(jié)合蛋白，刺激t4聚核苷酸激酶活性。亞精胺最早是從精液中分離而被發(fā)現(xiàn)的，但是實(shí)際上它是生物體內(nèi)廣泛存在的一種物質(zhì)，全麥?zhǔn)澄铩⒑?、蘑菇、豆類和全谷類均富含這種成分。

2、亞精胺的用途如下：(1)公豬精子冷凍保存：有研究表明在公豬精子冷凍保存液中添加亞精胺成分，可增強(qiáng)公豬精液保存功效，提高公豬精子質(zhì)量和活性，延長公豬精子體外保存壽命。(2)延緩衰老：亞精胺具有很好的抗氧化性，能清除體內(nèi)自由基，避免細(xì)胞損害。(3)增強(qiáng)肌肉質(zhì)量：研究表明亞精胺可以提高肌肉中的肌肉丙氨酸含量，從而增加肌肉的氧氣含量，延遲肌肉疲勞的發(fā)生。(4)調(diào)節(jié)和保護(hù)神經(jīng)：亞精胺對(duì)神經(jīng)變性具有抗氧化和消炎作用，可起到改善學(xué)習(xí)記憶、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用，預(yù)防老年癡呆癥。(5)抗癌：多項(xiàng)研究表明，補(bǔ)充亞精胺可以減少小鼠的腫瘤發(fā)生，比如降低老年雌性小鼠中可見皮膚腫瘤的發(fā)生率，減慢小鼠結(jié)直腸腫瘤的生長；還有研究發(fā)現(xiàn)，亞精胺能增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。(6)保護(hù)心血管：亞精胺能夠改善血壓，降低心血管病發(fā)病率和死亡率。

3、cn102659605a公開了一種亞精胺的合成方法，其主要技術(shù)特點(diǎn)是：首先制備cbz單保護(hù)的1,4-丁二胺，然后將其與丙烯腈進(jìn)行加成反應(yīng)，最后將加成產(chǎn)物中的氰基還原，并脫除cbz保護(hù)，經(jīng)五步反應(yīng)制得亞精胺。

4、cn109096122a公開了一種以氨基丙醇和丁內(nèi)酯為原料反應(yīng)后，經(jīng)過還原、氨基保護(hù)等步驟，制備得到了亞精胺。

5、cn115872898a公開了一種以1,4-丁二胺和丙烯腈為原料在無溶劑條件下反應(yīng)，得到的產(chǎn)物直接進(jìn)行氫化還原反應(yīng)，經(jīng)蒸餾得到亞精胺。

6、目前報(bào)道的制備工藝普遍存在以下問題：(1)合成步驟多、反應(yīng)后處理繁雜、收率低；(2)工藝操作繁瑣，不利于工業(yè)化放大生產(chǎn)；(3)使用加氫還原工藝，具有一定的安全隱患；(4)金屬催化劑價(jià)格昂貴，生產(chǎn)成本高，需要考慮貴金屬催化劑的回收套用。(5)副反應(yīng)較為明顯，副產(chǎn)物較多，分離提純困難。

7、有鑒于此，特提出本發(fā)明。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種亞精胺的制備方法。所述制備方法旨在簡化工藝流程，降低生產(chǎn)成本，提高產(chǎn)品純度和收率。

2、為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，特采用以下技術(shù)方案：

3、第一方面，本發(fā)明提供一種亞精胺的制備方法，所述亞精胺的制備方法包括：

4、(1)將3-氯丙胺鹽酸鹽和三苯基氯甲烷經(jīng)縮合反應(yīng)，得到3-氯-n-三苯甲基丙胺；

5、(2)將3-氯-n-三苯甲基丙胺和1,4-丁二胺經(jīng)縮合反應(yīng)，得到n1-(3-(三苯甲基氨基)丙基)丁烷-1,4-二胺；

6、(3)將n1-(3-(三苯甲基氨基)丙基)丁烷-1,4-二胺脫除三苯甲基，得到亞精胺鹽酸鹽；

7、(4)將亞精胺鹽酸鹽在堿存在下進(jìn)行游離，得到亞精胺。

8、優(yōu)選地，步驟(1)中，所述3-氯丙胺鹽酸鹽和三苯基氯甲烷的摩爾比為1:(0.8～1.2)。

9、優(yōu)選地，步驟(1)中，所述縮合反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行。

10、優(yōu)選地，步驟(1)中，所述溶劑包括二氯甲烷、四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、乙腈或二甲基亞砜中的任意一種或至少兩種的組合，優(yōu)選為二氯甲烷。

11、優(yōu)選地，步驟(1)中，所述縮合反應(yīng)在縛酸劑存在下進(jìn)行。

12、優(yōu)選地，步驟(1)中，所述縛酸劑包括三乙胺、碳酸鉀或碳酸銫或中的任意一種或至少兩種的組合，優(yōu)選為三乙胺。

13、優(yōu)選地，步驟(1)中，所述3-氯丙胺鹽酸鹽、三苯基氯甲烷和縛酸劑的摩爾比為1:(0.8～1.2):(1～3)。

14、優(yōu)選地，步驟(1)中，所述縮合反應(yīng)的具體步驟為：

15、將3-氯丙胺鹽酸鹽、縛酸劑和溶劑混合攪拌，得到原料液一；將三苯基氯甲烷溶解于溶劑中，得到原料液二；向所述原料液一中滴加原料液二，進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到含3-氯-n-三苯甲基丙胺的反應(yīng)液。

16、優(yōu)選地，所述滴加原料液二的溫度為5℃以下。

17、優(yōu)選地，所述縮合反應(yīng)為：先在5℃以下反應(yīng)1～12h，再在5～35℃下反應(yīng)12～24h。

18、優(yōu)選地，步驟(1)中，所述縮合反應(yīng)后還包括如下后處理的步驟：

19、將含3-氯-n-三苯甲基丙胺的反應(yīng)液依次進(jìn)行過濾、萃取、洗滌、干燥、濃縮和重結(jié)晶，得到3-氯-n-三苯甲基丙胺。

20、優(yōu)選地，步驟(1)中，所述縮合反應(yīng)后還包括如下后處理的步驟：

21、將含3-氯-n-三苯甲基丙胺的反應(yīng)液過濾，收集濾液，用水洗滌后收集有機(jī)相并進(jìn)行干燥，濃縮后得到粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物在有機(jī)溶劑中進(jìn)行重結(jié)晶，得到3-氯-n-三苯甲基丙胺。

22、優(yōu)選地，步驟(1)中，所述重結(jié)晶用有機(jī)溶劑為甲苯和/或乙酸乙酯。

23、優(yōu)選地，步驟(1)中，所述3-氯-n-三苯甲基丙胺和1,4-丁二胺的摩爾比為1:(1～10)。

24、優(yōu)選地，步驟(2)中，所述縮合反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行。

25、優(yōu)選地，步驟(2)中，所述溶劑包括n,n-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈、二甲亞砜或1,3-二甲基-2-咪唑啉酮中的任意一種或至少兩種的組合，優(yōu)選為n,n-二甲基甲酰胺。

26、優(yōu)選地，步驟(2)中，所述縮合反應(yīng)在縛酸劑存在下進(jìn)行。

27、優(yōu)選地，步驟(2)中，所述縛酸劑包括三乙胺、碳酸鉀或碳酸銫或中的任意一種或至少兩種的組合，優(yōu)選為三乙胺。

28、優(yōu)選地，步驟(2)中，所述3-氯-n-三苯甲基丙胺、1,4-丁二胺和縛酸劑的摩爾比為1:(1～10)(1～3)。

29、優(yōu)選地，步驟(2)中，所述縮合反應(yīng)的具體步驟為：

30、將3-氯-n-三苯甲基丙胺、1,4-丁二胺、縛酸劑和溶劑混合攪拌，進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到含n1-(3-(三苯甲基氨基)丙基)丁烷-1,4-二胺的反應(yīng)液。

31、優(yōu)選地，步驟(2)中，所述縮合反應(yīng)的溫度為20～120℃，所述縮合反應(yīng)的時(shí)間為3～24h。

32、優(yōu)選地，步驟(2)中，所述縮合反應(yīng)后還包括如下后處理的步驟：將含n1-(3-(三苯甲基氨基)丙基)丁烷-1,4-二胺的反應(yīng)液依次進(jìn)行萃取、洗滌、干燥、濃縮，得到n1-(3-(三苯甲基氨基)丙基)丁烷-1,4-二胺。

33、優(yōu)選地，步驟(2)中，所述縮合反應(yīng)后還包括如下后處理的步驟：

34、將含n1-(3-(三苯甲基氨基)丙基)丁烷-1,4-二胺的反應(yīng)液加入萃取劑進(jìn)行萃取，收集有機(jī)相，用水洗滌后進(jìn)行干燥，濃縮后得到n1-(3-(三苯甲基氨基)丙基)丁烷-1,4-二胺。

35、優(yōu)選地，步驟(2)中，所述萃取劑包括水和乙酸乙酯。

36、優(yōu)選地，步驟(3)中，所述脫除三苯甲基在稀鹽酸中進(jìn)行。

37、優(yōu)選地，步驟(3)中，所述稀鹽酸的濃度為1～10m，優(yōu)選為6m。

38、優(yōu)選地，步驟(3)中，所述n1-(3-(三苯甲基氨基)丙基)丁烷-1,4-二胺和鹽酸的摩爾比為1:(1～10)。

39、優(yōu)選地，步驟(3)中，所述脫除三苯甲基的反應(yīng)溫度為20～80℃，時(shí)間為3～24h。

40、優(yōu)選地，步驟(3)中，所述脫除三苯甲基后還包括如下后處理的步驟：

41、將含亞精胺鹽酸鹽的反應(yīng)液依次進(jìn)行過濾、洗滌、濃縮和重結(jié)晶，得到亞精胺鹽酸鹽。

42、優(yōu)選地，步驟(3)中，所述脫除三苯甲基后還包括如下后處理的步驟：

43、將含亞精胺鹽酸鹽的反應(yīng)液過濾，水相通過乙酸乙酯洗滌，收集水相濃縮后得到粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物在有機(jī)溶劑中進(jìn)行重結(jié)晶，產(chǎn)品析出后過濾，濾渣用丙酮淋洗，收集固體后干燥，得到亞精胺鹽酸鹽。

44、優(yōu)選地，步驟(3)中，所述重結(jié)晶用溶劑為乙醇和水的混合溶劑。

45、優(yōu)選地，步驟(3)中，在所述重結(jié)晶用溶劑中，所述水和乙醇的體積比為(1～5):(5～95)。

46、優(yōu)選地，步驟(3)中，所述淋洗用丙酮的溫度為5℃以下；所述丙酮的用量為濾渣質(zhì)量的5～10倍；所述淋洗的次數(shù)為3～5次。

47、優(yōu)選地，步驟(3)中，所述收集固體后干燥的溫度為40～60℃，干燥的時(shí)間為2～12h。

48、優(yōu)選地，步驟(4)中，所述堿包括有機(jī)堿和/或無機(jī)堿。

49、優(yōu)選地，所述有機(jī)堿包括三乙胺。

50、優(yōu)選地，所述無機(jī)堿包括氫氧化鈉、碳酸鉀或碳酸銫中的任意一種或至少兩種的組合。

51、優(yōu)選地，步驟(4)中，所述游離在溶劑中進(jìn)行。

52、優(yōu)選地，步驟(4)中，所述溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇或二氯甲烷中的任意一種或至少兩種的組合，優(yōu)選為乙醇。

53、優(yōu)選地，步驟(4)中，所述亞精胺鹽酸鹽和堿的摩爾比為1:(1～5)。

54、優(yōu)選地，步驟(4)中，所述游離的溫度為25～80℃，所述游離的時(shí)間為3～12h。

55、優(yōu)選地，步驟(4)中，所述游離后還包括如下后處理的步驟：

56、將含亞精胺的反應(yīng)液依次進(jìn)行過濾、濃縮，得到亞精胺。

57、優(yōu)選地，步驟(4)中，所述游離后還包括如下后處理的步驟：

58、將含亞精胺的反應(yīng)液過濾，同時(shí)采用乙醇進(jìn)行淋洗，收集濾液，濃縮后得到亞精胺。

59、相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有以下有益效果：

60、(1)本發(fā)明所述亞精胺的制備方法以3-氯丙胺鹽酸鹽、三苯基氯甲烷和1,4-丁二胺等為反應(yīng)原料，通過對(duì)反應(yīng)的溫度、時(shí)間、投料比例以及實(shí)驗(yàn)方案等優(yōu)化后，可在較短的反應(yīng)周期下達(dá)到較高的收率和純度，同時(shí)還避免了揮發(fā)性溶劑對(duì)反應(yīng)溫度的限制，提高了反應(yīng)速率；

61、(2)本發(fā)明所述亞精胺的制備方法同時(shí)還避免了副產(chǎn)物占比高提純難度大的問題，提高了反應(yīng)效率，反應(yīng)條件溫和，所需生產(chǎn)設(shè)備簡單，便于工業(yè)化放大生產(chǎn)的同時(shí)更加節(jié)能環(huán)保