本發(fā)明涉及化學合成，具體涉及一種1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈晶型a及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、利奧西呱(riociguat)是用于治療肺動脈高壓(pulmonaryhypertension，ph)藥物，主要針對慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(chronicthrom-boembolicpulmonaryhypertension，cteph)和肺動脈高壓(pulmonaryarterialhypertension，pah)，其化學名稱為：n-[4,6-二氨基-2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基]-n-甲基氨基甲酸甲酯，其結(jié)構(gòu)式如下ii所示：

2、

3、其中合成利奧西呱的結(jié)構(gòu)式中的關(guān)鍵片段吡唑并吡啶通常需要用到中間體1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈，其結(jié)構(gòu)式如下所示：

4、

5、1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈的合成路線有多條，其中美國專利us20100113507、us20100004235均公開了采用3-(三氟甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶制備1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈的合成工藝；wo2011149921公開了采用3-碘-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶與劇毒的氰化鋅反應(yīng)制備1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈；wo201525025報道了采用3-溴-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶與劇毒的氰化鋅反應(yīng)制備1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈等。

6、1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈的各種合成路線中，1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈反應(yīng)完畢的后處理方式有兩種，一種是采用有機溶劑(如乙酸乙酯等，us20100113507)萃取后減壓蒸干得到1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈。該處理方式在小試研究階段具有一定的可行性，但在工業(yè)化生產(chǎn)時，減壓蒸干得到的產(chǎn)品為固體，不易進行下一步處理，同時因為沒有經(jīng)過結(jié)晶純化，得到的產(chǎn)品純度往往較低，不利于后續(xù)反應(yīng)和成品利奧西呱的質(zhì)量。第二種是反應(yīng)完畢加入溶劑或不加入溶劑，再進行蒸餾，除去部分溶劑后，將溶液降溫進行結(jié)晶純化，該方式得到的產(chǎn)品質(zhì)量有一定的提升，但該方式得到的產(chǎn)品顆粒度小，易產(chǎn)生靜電吸附和聚結(jié)，通過包藏母液形成聚結(jié)顆粒狀的外觀，這種聚結(jié)形態(tài)的顆粒內(nèi)部包藏母液，導致產(chǎn)品難烘干、雜質(zhì)不易去除，產(chǎn)品質(zhì)量不高，影響下游成品利奧西呱的質(zhì)量，產(chǎn)品商業(yè)化銷售時也無法滿足市場的需求，往往需要經(jīng)過多次精制純化，成本高、產(chǎn)能低、工藝繁瑣、不利于長期規(guī)模化生產(chǎn)。

7、鑒于上述缺陷，本發(fā)明創(chuàng)作者經(jīng)過長時間的研究和實踐終于獲得了本發(fā)明。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)的產(chǎn)品性狀為聚結(jié)顆粒狀，不易烘料，包裹雜質(zhì)導致含量低的問題，提供了一種1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈晶型a及其制備方法。

2、為了實現(xiàn)上述目的本發(fā)明提供上述1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈晶型a的制備方法，包括以下步驟：

3、s1，將1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈粗品、飲用水和醇類溶劑加入至反應(yīng)器中，升溫后保溫攪拌；

4、s2，保溫完畢，將料液降溫，過濾，干燥，得1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈晶型a成品。

5、所述步驟s1中，醇類溶劑為甲醇，乙醇，異丙醇，正丁醇，叔丁醇的任意一種或幾種組合。

6、所述步驟s1中，醇類溶劑為甲醇。

7、所述步驟s1中，1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈粗品與飲用水的質(zhì)量比為1:2～20，1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈粗品與醇類溶劑的質(zhì)量體積比為1:0.05～1.0。

8、所述步驟s1中，1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈粗品與飲用水的質(zhì)量比為1:4，1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈粗品與醇類溶劑的質(zhì)量體積比為1:0.5。

9、所述步驟s1中，保溫攪拌溫度為40～80℃，保溫攪拌時間為0.5～5h。

10、所述步驟s1中，保溫攪拌溫度為70℃，保溫攪拌時間為1h。

11、所述步驟s2中，降溫溫度為0～30℃。

12、所述步驟s2中，降溫溫度為5℃。

13、本發(fā)明還公開了采用上述制備方法制得的1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈晶型a。

14、與現(xiàn)有技術(shù)比較本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明提供了一種1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈的新晶型a，該晶型a產(chǎn)品為塊狀晶體，顆粒度大，流動性好，顆粒之間不易產(chǎn)生靜電吸附和聚結(jié)，在結(jié)晶完的分離過程中不易包藏母液，產(chǎn)品容易干燥、雜質(zhì)含量低、具有更高的質(zhì)量，不僅能夠縮短生產(chǎn)時間，提高生產(chǎn)能力，降低生產(chǎn)成本，還能夠減少雜質(zhì)對下游產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

技術(shù)特征：

1.一種1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈晶型a，其特征在于，所述的x-射線粉末衍射圖譜在2θ角10.18±0.2°、11.88±0.2°、12.98±0.2°、13.42±0.2°、14.50±0.2°、15.50±0.2°、18.32±0.2°、20.38±0.2°、24.60±0.2°、26.22±0.2°、26.88±0.2°、27.58±0.2°、28.32±0.2°、30.70±0.2°、31.93±0.2°處有特征衍射峰。

2.一種如權(quán)利要求1所述的1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈晶型a的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

3.如權(quán)利要求2所述的一種1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈晶型a的制備方法，其特征在于，所述步驟s1中，醇類溶劑為甲醇，乙醇，異丙醇，正丁醇，叔丁醇的任意一種或幾種組合。

4.如權(quán)利要求2所述的一種1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈晶型a的制備方法，其特征在于，所述步驟s1中，醇類溶劑為甲醇。

5.如權(quán)利要求2所述的一種1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈晶型a的制備方法，其特征在于，所述步驟s1中，1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈粗品與飲用水的質(zhì)量比為1:2～20，1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈粗品與醇類溶劑的質(zhì)量體積比為1:0.05～1.0。

6.如權(quán)利要求2所述的一種1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈晶型a的制備方法，其特征在于，所述步驟s1中，1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈粗品與飲用水的質(zhì)量比為1:4，1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈粗品與醇類溶劑的質(zhì)量體積比為1:0.5。

7.如權(quán)利要求2所述的一種1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈晶型a的制備方法，其特征在于，所述步驟s1中，保溫攪拌溫度為40～80℃，保溫攪拌時間為0.5～5h。

8.如權(quán)利要求2所述的一種1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈晶型a的制備方法，其特征在于，所述步驟s1中，保溫攪拌溫度為70℃，保溫攪拌時間為1h。

9.如權(quán)利要求2所述的一種1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈晶型a的制備方法，其特征在于，所述步驟s2中，降溫溫度為0～30℃。

10.如權(quán)利要求2所述的一種1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈晶型a的制備方法，其特征在于，所述步驟s2中，降溫溫度為5℃。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及化學合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種1H?吡唑并[3,4?B]吡啶?3?甲腈晶型A及其制備方法。所述的晶型A的X?射線粉末衍射圖譜在2θ角10.18±0.2°、11.88±0.2°、12.98±0.2°、13.42±0.2°、14.50±0.2°、15.50±0.2°、18.32±0.2°、20.38±0.2°、24.60±0.2°、26.22±0.2°、26.88±0.2°、27.58±0.2°、28.32±0.2°、30.70±0.2°、31.93±0.2°處有特征衍射峰。所述的制備方法是將1H?吡唑并[3,4?B]吡啶?3?甲腈粗品、飲用水和醇類溶劑加入至反應(yīng)器中，開啟攪拌，升溫至一定溫度保溫攪拌。保溫完畢，將料液降溫，過濾，干燥，得1H?吡唑并[3,4?B]吡啶?3?甲腈晶型A成品。所得的1H?吡唑并[3,4?B]吡啶?3?甲腈晶型A為塊狀晶體，產(chǎn)品流動性好，顆粒度大，不易聚結(jié)，離心或過濾時母液殘留少，易干燥，雜質(zhì)含量低，質(zhì)量高，適合商業(yè)化化生產(chǎn)。

技術(shù)研發(fā)人員：王曙東,冉鵬飛,葉以駿,徐海,高建偉
受保護的技術(shù)使用者：合肥菁科生物科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/2