本發(fā)明涉及有機合成，具體涉及一種吡咯并吡啶基雜環(huán)化合物及其制備方法和應(yīng)用、吡咯并吡啶基雜環(huán)化合物的衍生物及其應(yīng)用、藥物組合物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、阿爾茨海默病(alzheimer's?disease，ad)是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，具有認知功能損傷、語言障礙、記憶力減退和行為失調(diào)等臨床表現(xiàn)癥狀?，F(xiàn)有的研究證實，大腦中β淀粉樣蛋白(amyloidβ-protein，aβ)沉積形成的老年斑、過度磷酸化的tau蛋白聚集形成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)(neurofibrillary?tangles，nfts)、神經(jīng)炎癥、金屬離子內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡、氧化應(yīng)激損傷和膽堿能神經(jīng)元退行性病變?yōu)橹鞯纳窠?jīng)元丟失等均與ad的發(fā)生與發(fā)展相關(guān)，其中前兩者關(guān)系最為密切。

2、糖原合成酶激酶-3β(glycogen?synthase?kinase-3，gsk-3β)作為磷酸化tau蛋白的主要激酶之一，其持續(xù)激活能誘導(dǎo)tau蛋白的異常磷酸化，進而形成nfts，使tau蛋白喪失微管裝配及穩(wěn)定微管的作用。gsk-3β還與ad其他多個環(huán)節(jié)密切相關(guān)。gsk-3β通過影響β-分泌酶、γ-分泌酶活性介導(dǎo)aβ的產(chǎn)生；還能通過促進白細胞介素-6(il-6)、腫瘤壞死因子(tumornecrosis?factor，tnf-α)等各種炎癥因子釋放和抑制抗炎因子il-10的產(chǎn)生參與炎癥反應(yīng)；此外，gsk-3β還可以影響軸突的結(jié)構(gòu)和功能，進而影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，這與ad患者中膽堿能缺失直接相關(guān)。因此，gsk-3β是聯(lián)結(jié)tau蛋白、aβ、炎癥、神經(jīng)遞質(zhì)等的關(guān)鍵分子，抑制gsk-3β可以有效發(fā)揮抗ad作用，是抗ad藥物研究的重要靶點。

3、然而，現(xiàn)有的gsk-3β抑制劑對靶點gsk-3β的半數(shù)抑制濃度普遍處于10～1000nm級別，因此，亟需開發(fā)一種對靶點gsk-3β半數(shù)抑制濃度更低的新型gsk-3β抑制劑。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種吡咯并吡啶基雜環(huán)化合物及其制備方法和應(yīng)用、吡咯并吡啶基雜環(huán)化合物的衍生物及其應(yīng)用、藥物組合物及其應(yīng)用。本發(fā)明提供的吡咯并吡啶基雜環(huán)化合物對靶點gsk-3β的半數(shù)抑制濃度為次納摩爾(nm)級別，具有顯著的靶點抑制活性。

2、為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明提供了一種吡咯并吡啶基雜環(huán)化合物，結(jié)構(gòu)式如式s01所示：

4、

5、本發(fā)明提供了上述技術(shù)方案所述吡咯并吡啶基雜環(huán)化合物的制備方法，包括以下步驟：

6、將5-溴-1h-吡咯[2,3-b]吡啶-3-甲酸、4-苯基吡啶-3-胺、酸胺縮合劑、有機堿和第一有機溶劑混合，進行縮合?；磻?yīng)，得到中間體；所述中間體的結(jié)構(gòu)式如式1所示：

7、

8、將所述中間體、苯硼酸、催化劑、無機堿和第二有機溶劑混合，在非反應(yīng)性氣體氛圍中進行鈴木反應(yīng)，得到所述吡咯并吡啶基雜環(huán)化合物；

9、優(yōu)選的，所述5-溴-1h-吡咯[2,3-b]吡啶-3-甲酸和4-苯基吡啶-3-胺的摩爾比為1：0.8～1.2。

10、優(yōu)選的，所述酸胺縮合劑包括2-(7-氮雜苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸鹽(hatu)、1-羥基苯并三唑(hobt)、苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸鹽(hbtu)、o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲四氟硼酸酯(tbtu)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺(edc)中的一種或幾種；

11、所述5-溴-1h-吡咯[2,3-b]吡啶-3-甲酸和酸胺縮合劑的摩爾比為1：1.2～3；

12、優(yōu)選的，所述有機堿包括n,n-二異丙基乙胺和/或三乙胺；

13、所述5-溴-1h-吡咯[2,3-b]吡啶-3-甲酸和有機堿的摩爾比為1：1.5～4。

14、優(yōu)選的，所述縮合?；磻?yīng)的溫度為50～100℃，時間為6～48h。

15、優(yōu)選的，所述催化劑包括四三苯基磷鈀、二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀和雙三苯基磷二氯化鈀中的一種或幾種；

16、所述無機堿包括碳酸鉀、碳酸鈉和碳酸銫中的一種或幾種；

17、所述中間體和苯硼酸的摩爾比為1：1.1～3；

18、所述中間體和催化劑的摩爾比為1：0.01～0.5；

19、所述中間體和無機堿的摩爾比為1：1.1～10。

20、優(yōu)選的，所述鈴木反應(yīng)的溫度為90～105℃，時間為6～24h。

21、本發(fā)明提供了一種上述技術(shù)方案所述吡咯并吡啶基雜環(huán)化合物的衍生物，所述衍生物包括異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物中的一種或幾種。

22、本發(fā)明提供了一種藥物組合物，包括活性組分和藥學(xué)上可接受的輔料；

23、所述活性組分為上述技術(shù)方案所述的吡咯并吡啶基雜環(huán)化合物和/或上述技術(shù)方案所述的吡咯并吡啶基雜環(huán)化合物的衍生物。

24、本發(fā)明提供了上述技術(shù)方案所述的吡咯并吡啶基雜環(huán)化合物、上述技術(shù)方案所述的吡咯并吡啶基雜環(huán)化合物的衍生物或上述技術(shù)方案所述的藥物組合物在制備gsk-3β介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用。

25、本發(fā)明提供了一種吡咯并吡啶基雜環(huán)化合物，結(jié)構(gòu)式如式s01所示。本發(fā)明提供的吡咯并吡啶基雜環(huán)化合物對靶點gsk-3β的半數(shù)抑制濃度(ic50)低至0.28±0.01nm，具有優(yōu)良的靶點抑制活性；而且，本發(fā)明結(jié)合gsk-3β活性空腔的結(jié)構(gòu)特點，提供的吡咯并吡啶基雜環(huán)化合物可以劑量依賴性方式增強gsk-3β(ser9)的磷酸化、增加β-catenin表達和抑制aβ誘導(dǎo)的tau蛋白異常磷酸化，對gsk-3β的抑制作用強，可用于制備治療gsk-3β介導(dǎo)的疾病的藥物，尤其是抗ad藥物，對推動抗ad藥物轉(zhuǎn)化上市進程具有重要指導(dǎo)意義，為新型抗ad藥物研發(fā)提供基礎(chǔ)；此外，本發(fā)明提供吡咯并吡啶基雜環(huán)化合物結(jié)構(gòu)新穎，對于增強藥物的特異性、有效性、減少毒副作用、減少耐藥性等具有重要意義。

26、本發(fā)明提供的上述技術(shù)方案所述的吡咯并吡啶基雜環(huán)化合物的制備方法，操作簡單，成本低，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)特征：

1.一種吡咯并吡啶基雜環(huán)化合物，其特征在于，結(jié)構(gòu)式如式s01所示：

2.權(quán)利要求1所述吡咯并吡啶基雜環(huán)化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述5-溴-1h-吡咯[2,3-b]吡啶-3-甲酸和4-苯基吡啶-3-胺的摩爾比為1：0.8～1.2。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述酸胺縮合劑包括2-(7-氮雜苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸鹽、1-羥基苯并三唑、苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸鹽、o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲四氟硼酸酯和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺中的一種或幾種；

5.根據(jù)權(quán)利要求2～4任一項所述的制備方法，其特征在于，所述縮合?；磻?yīng)的溫度為50～100℃，時間為6～48h。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述催化劑包括四三苯基磷鈀、二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀和雙三苯基磷二氯化鈀中的一種或幾種；

7.根據(jù)權(quán)利要求2或6所述的制備方法，其特征在于，所述鈴木反應(yīng)的溫度為90～105℃，時間為6～24h。

8.一種權(quán)利要求1所述吡咯并吡啶基雜環(huán)化合物的衍生物，所述衍生物包括異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物中的一種或幾種。

9.一種藥物組合物，其特征在于，包括活性組分和藥學(xué)上可接受的輔料；

10.權(quán)利要求1所述的吡咯并吡啶基雜環(huán)化合物、權(quán)利要求8所述的吡咯并吡啶基雜環(huán)化合物的衍生物或權(quán)利要求9所述的藥物組合物在制備治療gsk-3β介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及有機合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種吡咯并吡啶基雜環(huán)化合物及其制備方法和應(yīng)用、吡咯并吡啶基雜環(huán)化合物的衍生物及其應(yīng)用、藥物組合物及其應(yīng)用。本發(fā)明提供的吡咯并吡啶基雜環(huán)化合物對靶點GSK?3β的半數(shù)抑制濃度(IC<subgt;50</subgt;)低至0.28±0.01nM，具有優(yōu)良的靶點抑制活性；而且，本發(fā)明提供的吡咯并吡啶基雜環(huán)化合物可以劑量依賴性方式增強GSK?3β(Ser9)的磷酸化、增加β?Catenin表達和抑制Aβ誘導(dǎo)的tau蛋白異常磷酸化，對GSK?3β的抑制作用強，可用于制備治療GSK?3β介導(dǎo)的疾病的藥物，尤其是抗AD藥物，對推動抗AD藥物轉(zhuǎn)化上市具有重要指導(dǎo)意義，為新型抗AD藥物研發(fā)提供基礎(chǔ)。

技術(shù)研發(fā)人員：石小龍,尋情情,張晶,馮磊,李衍朋,馬玉瑩,李瑩
受保護的技術(shù)使用者：濟寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6