本發(fā)明涉及用于制備作為食欲肽-2受體拮抗劑有用的萊博雷生(lemborexant)的化合物和方法。進(jìn)而,本發(fā)明涉及包含少量雜質(zhì)的萊博雷生。
背景技術(shù):
1、食欲肽受體是主要在腦中被觀察到的g蛋白偶聯(lián)受體。食欲肽受體的內(nèi)源性配體、食欲肽-a及食欲肽-b是通過定位于下丘腦的神經(jīng)元而表達(dá)。食欲肽-a是33個(gè)氨基酸的肽,食欲肽-b包含28個(gè)氨基酸(sakurai?t.等人,cell[細(xì)胞],1998年,92卷,573-585頁)。食欲肽受體有2個(gè)亞型即ox1及ox2;ox1優(yōu)先與食欲肽-a結(jié)合,但ox2與食欲肽-a及食欲肽-b兩者結(jié)合。提示了食欲肽在大鼠中刺激食物消耗,食欲肽信號(hào)傳遞可以在用以調(diào)節(jié)攝食行為的中心反饋機(jī)制中發(fā)揮作用(sakurai等人,上述)。還觀察到食欲肽控制覺醒-睡眠狀態(tài)(chemelli?r.m.等人,cell[細(xì)胞],1999年,98卷,437-451頁)。食欲肽還可以在與阿片類及煙堿依賴癥(s.l.borgland等人,neuron[神經(jīng)元],2006年,49卷,598-601頁;c.j.winrow等人,neuropharmacology[神經(jīng)藥理學(xué)],2010年,58卷,185-194頁)以及酒精依賴癥(j.r.shoblock等人,psychopharmacology[心理藥理學(xué)],2011年,215卷,191-203頁)并發(fā)的腦改變中發(fā)揮作用。進(jìn)而,提示了食欲肽在一些壓力反應(yīng)中發(fā)揮作用(t.ida等人,biochem.biophys.res.commun.[生物化學(xué)和生物物理學(xué)研究通訊],2000年,270卷,318-323頁)。
2、已知(1r,2s)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟苯基)-n-(5-氟吡啶-2-基)環(huán)丙基甲酰胺(萊博雷生)等化合物是強(qiáng)力的食欲肽受體拮抗劑,這些化合物在失眠癥等睡眠障礙的治療以及其他治療應(yīng)用中有用。
3、
4、引證文獻(xiàn)清單
5、專利文獻(xiàn)
6、[專利文獻(xiàn)1]wo?2012/039371
7、[專利文獻(xiàn)2]wo?2013/123240
8、非專利文獻(xiàn)
9、[非專利文獻(xiàn)1]sakurai?t.等人,cell[細(xì)胞],1998年,92卷,573-585頁
10、[非專利文獻(xiàn)2]chemelli?r.m.等人,cell[細(xì)胞],1999年,98卷,437-451頁
11、[非專利文獻(xiàn)3]s.l.borgland等人,neuron[神經(jīng)元],2006年,49卷,598-601頁
12、[非專利文獻(xiàn)4]c.j.winrow等人,neuropharmacology[神經(jīng)藥理學(xué)],2010年,58卷,185-194頁
13、[非專利文獻(xiàn)5]j.r.shoblock等人,psychopharmacology[心理藥理學(xué)],2011年,215卷,191-203頁
14、[非專利文獻(xiàn)6]t.ida等人,biochem.biophys.res.commun.[生物化學(xué)和生物物理學(xué)研究通訊],2000年,270卷,318-323頁
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、技術(shù)問題
2、作為制備萊博雷生的方法,已知有專利文獻(xiàn)1中所描述的方法,但是在專利文獻(xiàn)1中,萊博雷生是由制備實(shí)例14的化合物prep?14-2通過化合物prep?14-3而合成。
3、
4、該制備方法由于產(chǎn)率低,因此于將上述制備方法用于工業(yè)生產(chǎn)時(shí)遺留有問題。
5、作為制備萊博雷生的方法,已知有專利文獻(xiàn)2中所描述的方法,但是在專利文獻(xiàn)2中,通過使用酵素的乙酰化,由化合物5通過化合物6而合成。
6、
7、在該制備方法中,由于在設(shè)備洗滌中必須考慮酵素的殘留,因此在將上述制備方法用于工業(yè)生產(chǎn)時(shí)仍有問題。
8、此外,本發(fā)明人發(fā)現(xiàn),在萊博雷生化合物的制備中含有作為雜質(zhì)的式vi、式ix、式x、式xii、式xiii、式xiv和式xv的化合物。
9、
10、因此,需要用于制備作為藥物有用的萊博雷生的合成方法和中間體。因此,本技術(shù)的目的在于提供此種合成方法和中間體。此外,需要作為藥物有用且包含少量雜質(zhì)的萊博雷生。因此,本技術(shù)的目的在于提供包含少量雜質(zhì)的萊博雷生。
11、問題的解決方案
12、在本說明書中,提供一種用于制備作為食欲肽-2受體拮抗劑有用的萊博雷生的化合物和方法。進(jìn)而,提供包含少量雜質(zhì)的萊博雷生。
13、本發(fā)明提供了制備式iii的化合物的方法,
14、
15、其包括:
16、a)向包含式ii的化合物
17、
18、甲苯和四氫呋喃的混合物中添加格氏試劑;以及
19、b)向包含乙酰氯與乙酸乙酯的混合物中添加上述混合物。
20、在一個(gè)實(shí)施例中,格氏試劑為環(huán)己基氯化鎂。
21、本發(fā)明提供了制備式xi的化合物的方法,
22、
23、其包括:
24、制備如上所述的式iii的化合物的制造步驟。
25、本發(fā)明提供了制備如上所述的式xi的化合物的方法,其包括將
26、將i)式ix的化合物
27、
28、ii)式x的化合物
29、
30、iii)乙酸乙酯、
31、iv)n,n-二異丙基乙胺、以及
32、v)1-丙烷膦酸的混合物在60℃-80℃的溫度進(jìn)行攪拌。
33、本發(fā)明提供了制備式ix的化合物的方法,
34、
35、其包括:
36、制備如上所述的式iii的化合物。
37、本發(fā)明提供了制備式ix的化合物的方法,
38、
39、其包括:
40、使式vii的化合物
41、
42、與氧化劑反應(yīng)。
43、在一個(gè)實(shí)施例中,使式vii的化合物與氧化劑反應(yīng)的步驟是通過依序添加次氯酸鈉和亞氯酸鈉作為氧化劑來進(jìn)行的。
44、本發(fā)明提供了制備式ix的化合物的方法,
45、
46、其包括:
47、a)將式vii的化合物
48、
49、用次氯酸鈉進(jìn)行氧化而制備式viii的醛,
50、
51、以及
52、b)將該醛用亞氯酸鈉進(jìn)行氧化。
53、在一個(gè)實(shí)施例中,步驟a)中的氧化被有效量的2,2,6,6-四甲基哌啶-1-烴氧基(tempo)催化。
54、本發(fā)明提供了制備式vii的化合物的方法,
55、
56、其包括:
57、制備如上所述的式iii的化合物的制造步驟,以及
58、向式v的化合物中添加氫氧化鈉水溶液
59、
60、并將兩者在30℃-50℃的溫度進(jìn)行攪拌。
61、本發(fā)明提供了制備式v的化合物的方法,
62、
63、其包括:
64、a)向
65、i)式vi的化合物
66、
67、ii)n-甲基吡咯烷酮、和
68、iii)乙腈的混合物中添加叔丁醇鉀并且
69、在40℃-70℃的溫度進(jìn)行攪拌;以及
70、b)將通過向上述混合物中
71、添加i)式iv的化合物
72、
73、所得的混合物在40℃-70℃的溫度進(jìn)行攪拌。
74、本發(fā)明提供了制備式iv的化合物的方法,
75、
76、其包括:
77、向包含i)通過如上所述的方法制備的式iii的化合物、
78、
79、甲苯、三乙胺和1-甲基咪唑的組合物中添加ii)對(duì)甲苯磺酰氯、甲苯和乙腈的混合物。
80、本發(fā)明提供了制備式ii的化合物的方法,
81、
82、其包括:
83、向包含式i的化合物
84、
85、甲苯、四氫呋喃、和硼氫化鈉的組合物中添加甲醇。
86、本發(fā)明提供了式xi的化合物,其中式xii的化合物的含量為0.10質(zhì)量%或以下。
87、
88、本發(fā)明提供了如上所述的式xi的化合物,其中式xii的化合物的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。
89、本發(fā)明提供了式xi的化合物,其中包含式vi、式ix、式x、式xiii、式xiv和式xv的化合物的總相關(guān)物質(zhì)的含量為1.0質(zhì)量%或以下。
90、
91、本發(fā)明提供了如上所述的式xi的化合物,其中包含式vi、式ix、式x、式xiii、式xiv和式xv的化合物的總相關(guān)物質(zhì)的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。
92、本發(fā)明提供了式xi的化合物,其中式xii的化合物的含量為0.10質(zhì)量%或以下,包含式vi、式ix、式x、式xiii、式xiv和式xv的化合物的總相關(guān)物質(zhì)的含量為1.0質(zhì)量%或以下。
93、
94、本發(fā)明提供了如上所述的式xi的化合物,其中式xii的化合物,以及包含式vi、式ix、式x、式xiii、式xiv和式xv的化合物的總相關(guān)物質(zhì)的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。
95、本發(fā)明提供了式xi的化合物,其中式vi的化合物的含量為0.05質(zhì)量%或以下。
96、
97、本發(fā)明提供了如上所述的式xi的化合物,其中式vi的化合物的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。
98、本發(fā)明提供了式xi的化合物,其中式ix的化合物的含量為0.05質(zhì)量%或以下。
99、
100、本發(fā)明提供了如上所述的式xi的化合物,其中式ix的化合物的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。
101、本發(fā)明提供了式xi的化合物,其中式x的化合物的含量為0.05質(zhì)量%或以下。
102、
103、本發(fā)明提供了如上所述的式xi的化合物,其中式x的化合物的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。
104、本發(fā)明提供了式xi的化合物,其中式xiii的化合物的含量為0.05質(zhì)量%或以下。
105、
106、本發(fā)明提供了如上所述的式xi的化合物,其中式xiii的化合物的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。
107、本發(fā)明提供了式xi的化合物,其中式xiv的化合物的含量為0.05質(zhì)量%或以下。
108、
109、本發(fā)明提供了如上所述的式xi的化合物,其中式xiv的化合物的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。
110、本發(fā)明提供了式xi的化合物,其中式xv的化合物的含量為0.05質(zhì)量%或以下。
111、
112、本發(fā)明提供了如上所述的式xi的化合物,其中式xv的化合物的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。
113、本發(fā)明提供了如上所述的式xi的化合物,其中式xi的化合物的含量為97.0質(zhì)量%或以上。
114、本發(fā)明提供了如上所述的式xi的化合物,其中式xi的化合物的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。
115、本發(fā)明提供了包含式xi的化合物和式xii的化合物的化合物,其中式xi的化合物的含量為97.0質(zhì)量%或以上,并且式xii的化合物的含量為0.10質(zhì)量%或以下。
116、
117、本發(fā)明提供了如上所述的化合物,其中式xi的化合物和式xii的化合物的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。
118、本發(fā)明提供了化合物,其含有式xi的化合物,式xii的化合物以及包含式vi、式ix、式x、式xiii、式xiv和式xv的化合物的總相關(guān)物質(zhì),其中該式xi的化合物的含量為97.0質(zhì)量%或以上,該式xii的化合物的含量為0.10質(zhì)量%或以下,并且該包含式vi、式ix、式x、式xiii、式xiv和式xv的化合物的總相關(guān)物質(zhì)的含量為1.0質(zhì)量%或以下。
119、
120、本發(fā)明提供了如上所述的化合物,其中式xi的化合物,式xii的化合物,以及包含式vi、式ix、式x、式xiii、式xiv和式xv的化合物的總相關(guān)物質(zhì)的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。
121、本發(fā)明提供了包含式xi的化合物和式vi的化合物的化合物,其中式xi的化合物的含量為97.0質(zhì)量%或以上,并且式vi的化合物的含量為0.05質(zhì)量%或以下。
122、
123、本發(fā)明提供了如上所述的化合物,其中式xi的化合物和式vi的化合物的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。
124、本發(fā)明提供了具有包含式xi的化合物和式ix的化合物的式的化合物,其中式xi的化合物的含量為97.0質(zhì)量%或以上,并且式ix的化合物的含量為0.05質(zhì)量%或以下。
125、
126、本發(fā)明提供了如上所述的化合物,其中式xi的化合物和式ix的化合物的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。
127、本發(fā)明提供了包含式xi的化合物和式x的化合物的化合物,其中式xi的化合物的含量為97.0質(zhì)量%或以上,并且式x的化合物的含量為0.05質(zhì)量%或以下。
128、
129、本發(fā)明提供了如上所述的化合物,其中式xi的化合物和式x的化合物的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。
130、本發(fā)明提供了包含式xi的化合物和式xiii的化合物的化合物,其中式xi的化合物的含量為97.0質(zhì)量%或以上,并且式xiii的化合物的含量為0.05質(zhì)量%或以下。
131、
132、本發(fā)明提供了如上所述的化合物,其中式xi的化合物和式xiii的化合物的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。
133、本發(fā)明提供了包含式xi的化合物和式xiv的化合物的化合物,其中式xi的化合物的含量為97.0質(zhì)量%或以上,并且式xiv的化合物的含量為0.05質(zhì)量%或以下。
134、
135、本發(fā)明提供了如上所述的化合物,其中式xi的化合物和式xiv的化合物的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。
136、本發(fā)明提供了包含式xi的化合物和式xv的化合物的化合物,其中式xi的化合物的含量為97.0質(zhì)量%或以上,并且式xv的化合物的含量為0.05質(zhì)量%或以下。
137、
138、本發(fā)明提供了如上所述的化合物,其中式xi的化合物和式xv的化合物的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。
139、本技術(shù)提供下述的項(xiàng):
140、項(xiàng)1.一種制備式iii的化合物的方法,
141、
142、其包括:
143、a)向包含式ii的化合物
144、
145、甲苯和四氫呋喃的混合物中添加格氏試劑;以及
146、b)向包含乙酰氯與乙酸乙酯的混合物中添加上述混合物。項(xiàng)2.如項(xiàng)1所述的方法,其中該格氏試劑為環(huán)己基氯化鎂。項(xiàng)3.一種制備式xi的化合物的方法,
147、
148、其包括:
149、制備如項(xiàng)1所述的式iii的化合物的制造步驟。
150、項(xiàng)4.如項(xiàng)3所述的方法,其包括:
151、將i)式ix的化合物
152、
153、ii)式x的化合物
154、
155、iii)乙酸乙酯、
156、iv)n,n-二異丙基乙胺、以及
157、v)1-丙烷膦酸的混合物在60℃-80℃的溫度進(jìn)行攪拌。
158、項(xiàng)5.一種制備式ix的化合物的方法,
159、
160、其包括:
161、制備如項(xiàng)1所述的式iii的化合物。
162、項(xiàng)6.一種制備式ix的化合物的方法,
163、
164、其包括:
165、使式vii的化合物
166、
167、與氧化劑反應(yīng)。
168、項(xiàng)7.如項(xiàng)6所述的方法,其包括:
169、依序添加次氯酸鈉與亞氯酸鈉作為氧化劑。項(xiàng)8.一種制備式ix的化合物的方法,
170、
171、其包括:
172、a)將式vii的化合物
173、
174、用次氯酸鈉進(jìn)行氧化而制備式viii的醛,
175、
176、以及
177、b)將該醛用亞氯酸鈉進(jìn)行氧化。
178、項(xiàng)9.如項(xiàng)8所述的方法,其中步驟a)中的氧化被有效量的2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(tempo)催化。
179、項(xiàng)10.一種制備式vii的化合物的方法,
180、
181、其包括:
182、制備如項(xiàng)1所述的式iii的化合物的制造步驟,以及
183、向式v的化合物中添加氫氧化鈉水溶液,
184、
185、并將兩者在30℃-50℃的溫度進(jìn)行攪拌。
186、項(xiàng)11.一種制備式v的化合物的方法,
187、
188、其包括:
189、a)向
190、i)式vi的化合物
191、
192、ii)n-甲基吡咯烷酮、和
193、iii)乙腈的混合物中添加叔丁醇鉀并且
194、在40℃-70℃的溫度進(jìn)行攪拌;以及
195、b)將通過向上述混合物中
196、添加i)式iv的化合物
197、
198、所得的混合物在40℃-70℃的溫度進(jìn)行攪拌。
199、項(xiàng)12.一種制備式iv的化合物的方法,
200、
201、其包括:
202、向包含i)通過如項(xiàng)1所述的方法制備的式iii的化合物、
203、
204、甲苯、三乙胺和1-甲基咪唑的組合物中添加ii)對(duì)甲苯磺酰氯、甲苯和乙腈的混合物。
205、項(xiàng)13.一種制備式ii的化合物的方法,
206、
207、其包括:
208、向包含式i的化合物
209、
210、甲苯、四氫呋喃、和硼氫化鈉的組合物中添加甲醇。
211、項(xiàng)14.一種式xi的化合物,其中該式xii的化合物的含量為0.10質(zhì)量%以下,
212、
213、項(xiàng)15.如項(xiàng)14所述的式xi的化合物,其中該式xii的化合物的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。
214、項(xiàng)16.一種式xi的化合物,其中該式xii的化合物的含量為0.10質(zhì)量%以下,并且包含式vi、式ix、式x、式xiii、式xiv和式xv的化合物的總相關(guān)物質(zhì)的含量為1.0質(zhì)量%以下
215、
216、項(xiàng)17.如項(xiàng)16所述的式xi的化合物,其中該式xii的化合物,以及包含式vi、式ix、式x、式xiii、式xiv和式xv的化合物的總相關(guān)物質(zhì)的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。
217、項(xiàng)18.如項(xiàng)14至17中任一項(xiàng)所述的式xi的化合物,其中該式xi的化合物的含量為97.0質(zhì)量%以上。
218、項(xiàng)19.如項(xiàng)18所述的式xi的化合物,其中該式xi的化合物的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。
219、項(xiàng)20.一種化合物,其含有式xi的化合物和式xii的化合物,其中該式xi的化合物的含量為97.0質(zhì)量%以上,并且該式xii的化合物的含量為0.10質(zhì)量%以下
220、
221、項(xiàng)21.如項(xiàng)20所述的化合物,其中該式xi的化合物及該式xii的化合物的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。
222、項(xiàng)22.一種化合物,其含有式xi的化合物,式xii的化合物以及包含式vi、式ix、式x、式xiii、式xiv和式xv的化合物的總相關(guān)物質(zhì),其中該式xi的化合物的含量為97.0質(zhì)量%以上,該式xii的化合物的含量為0.10質(zhì)量%以下,并且該包含式vi、式ix、式x、式xiii、式xiv和式xv的化合物的總相關(guān)物質(zhì)的含量為1.0質(zhì)量%以下,
223、
224、項(xiàng)23.如項(xiàng)22所述的化合物,其中該式xi的化合物,式xii的化合物,以及包含式vi、式ix、式x、式xiii、式xiv和式xv的化合物的總相關(guān)物質(zhì)的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。
225、發(fā)明的有利效果
226、本發(fā)明能夠提供用于制備食欲肽-2受體拮抗劑的合成方法和中間物。進(jìn)而,本發(fā)明可提供包含少量雜質(zhì)的萊博雷生。