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用于制備食欲肽-2受體拮抗劑的方法和化合物、以及雜質(zhì)少的萊博雷生與流程

文檔序號(hào):40621372發(fā)布日期:2025-01-10 18:26閱讀:6來源:國知局
用于制備食欲肽-2受體拮抗劑的方法和化合物、以及雜質(zhì)少的萊博雷生與流程

本發(fā)明涉及用于制備作為食欲肽-2受體拮抗劑有用的萊博雷生(lemborexant)的化合物和方法。進(jìn)而,本發(fā)明涉及包含少量雜質(zhì)的萊博雷生。


背景技術(shù):

1、食欲肽受體是主要在腦中被觀察到的g蛋白偶聯(lián)受體。食欲肽受體的內(nèi)源性配體、食欲肽-a及食欲肽-b是通過定位于下丘腦的神經(jīng)元而表達(dá)。食欲肽-a是33個(gè)氨基酸的肽,食欲肽-b包含28個(gè)氨基酸(sakurai?t.等人,cell[細(xì)胞],1998年,92卷,573-585頁)。食欲肽受體有2個(gè)亞型即ox1及ox2;ox1優(yōu)先與食欲肽-a結(jié)合,但ox2與食欲肽-a及食欲肽-b兩者結(jié)合。提示了食欲肽在大鼠中刺激食物消耗,食欲肽信號(hào)傳遞可以在用以調(diào)節(jié)攝食行為的中心反饋機(jī)制中發(fā)揮作用(sakurai等人,上述)。還觀察到食欲肽控制覺醒-睡眠狀態(tài)(chemelli?r.m.等人,cell[細(xì)胞],1999年,98卷,437-451頁)。食欲肽還可以在與阿片類及煙堿依賴癥(s.l.borgland等人,neuron[神經(jīng)元],2006年,49卷,598-601頁;c.j.winrow等人,neuropharmacology[神經(jīng)藥理學(xué)],2010年,58卷,185-194頁)以及酒精依賴癥(j.r.shoblock等人,psychopharmacology[心理藥理學(xué)],2011年,215卷,191-203頁)并發(fā)的腦改變中發(fā)揮作用。進(jìn)而,提示了食欲肽在一些壓力反應(yīng)中發(fā)揮作用(t.ida等人,biochem.biophys.res.commun.[生物化學(xué)和生物物理學(xué)研究通訊],2000年,270卷,318-323頁)。

2、已知(1r,2s)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟苯基)-n-(5-氟吡啶-2-基)環(huán)丙基甲酰胺(萊博雷生)等化合物是強(qiáng)力的食欲肽受體拮抗劑,這些化合物在失眠癥等睡眠障礙的治療以及其他治療應(yīng)用中有用。

3、

4、引證文獻(xiàn)清單

5、專利文獻(xiàn)

6、[專利文獻(xiàn)1]wo?2012/039371

7、[專利文獻(xiàn)2]wo?2013/123240

8、非專利文獻(xiàn)

9、[非專利文獻(xiàn)1]sakurai?t.等人,cell[細(xì)胞],1998年,92卷,573-585頁

10、[非專利文獻(xiàn)2]chemelli?r.m.等人,cell[細(xì)胞],1999年,98卷,437-451頁

11、[非專利文獻(xiàn)3]s.l.borgland等人,neuron[神經(jīng)元],2006年,49卷,598-601頁

12、[非專利文獻(xiàn)4]c.j.winrow等人,neuropharmacology[神經(jīng)藥理學(xué)],2010年,58卷,185-194頁

13、[非專利文獻(xiàn)5]j.r.shoblock等人,psychopharmacology[心理藥理學(xué)],2011年,215卷,191-203頁

14、[非專利文獻(xiàn)6]t.ida等人,biochem.biophys.res.commun.[生物化學(xué)和生物物理學(xué)研究通訊],2000年,270卷,318-323頁


技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、技術(shù)問題

2、作為制備萊博雷生的方法,已知有專利文獻(xiàn)1中所描述的方法,但是在專利文獻(xiàn)1中,萊博雷生是由制備實(shí)例14的化合物prep?14-2通過化合物prep?14-3而合成。

3、

4、該制備方法由于產(chǎn)率低,因此于將上述制備方法用于工業(yè)生產(chǎn)時(shí)遺留有問題。

5、作為制備萊博雷生的方法,已知有專利文獻(xiàn)2中所描述的方法,但是在專利文獻(xiàn)2中,通過使用酵素的乙酰化,由化合物5通過化合物6而合成。

6、

7、在該制備方法中,由于在設(shè)備洗滌中必須考慮酵素的殘留,因此在將上述制備方法用于工業(yè)生產(chǎn)時(shí)仍有問題。

8、此外,本發(fā)明人發(fā)現(xiàn),在萊博雷生化合物的制備中含有作為雜質(zhì)的式vi、式ix、式x、式xii、式xiii、式xiv和式xv的化合物。

9、

10、因此,需要用于制備作為藥物有用的萊博雷生的合成方法和中間體。因此,本技術(shù)的目的在于提供此種合成方法和中間體。此外,需要作為藥物有用且包含少量雜質(zhì)的萊博雷生。因此,本技術(shù)的目的在于提供包含少量雜質(zhì)的萊博雷生。

11、問題的解決方案

12、在本說明書中,提供一種用于制備作為食欲肽-2受體拮抗劑有用的萊博雷生的化合物和方法。進(jìn)而,提供包含少量雜質(zhì)的萊博雷生。

13、本發(fā)明提供了制備式iii的化合物的方法,

14、

15、其包括:

16、a)向包含式ii的化合物

17、

18、甲苯和四氫呋喃的混合物中添加格氏試劑;以及

19、b)向包含乙酰氯與乙酸乙酯的混合物中添加上述混合物。

20、在一個(gè)實(shí)施例中,格氏試劑為環(huán)己基氯化鎂。

21、本發(fā)明提供了制備式xi的化合物的方法,

22、

23、其包括:

24、制備如上所述的式iii的化合物的制造步驟。

25、本發(fā)明提供了制備如上所述的式xi的化合物的方法,其包括將

26、將i)式ix的化合物

27、

28、ii)式x的化合物

29、

30、iii)乙酸乙酯、

31、iv)n,n-二異丙基乙胺、以及

32、v)1-丙烷膦酸的混合物在60℃-80℃的溫度進(jìn)行攪拌。

33、本發(fā)明提供了制備式ix的化合物的方法,

34、

35、其包括:

36、制備如上所述的式iii的化合物。

37、本發(fā)明提供了制備式ix的化合物的方法,

38、

39、其包括:

40、使式vii的化合物

41、

42、與氧化劑反應(yīng)。

43、在一個(gè)實(shí)施例中,使式vii的化合物與氧化劑反應(yīng)的步驟是通過依序添加次氯酸鈉和亞氯酸鈉作為氧化劑來進(jìn)行的。

44、本發(fā)明提供了制備式ix的化合物的方法,

45、

46、其包括:

47、a)將式vii的化合物

48、

49、用次氯酸鈉進(jìn)行氧化而制備式viii的醛,

50、

51、以及

52、b)將該醛用亞氯酸鈉進(jìn)行氧化。

53、在一個(gè)實(shí)施例中,步驟a)中的氧化被有效量的2,2,6,6-四甲基哌啶-1-烴氧基(tempo)催化。

54、本發(fā)明提供了制備式vii的化合物的方法,

55、

56、其包括:

57、制備如上所述的式iii的化合物的制造步驟,以及

58、向式v的化合物中添加氫氧化鈉水溶液

59、

60、并將兩者在30℃-50℃的溫度進(jìn)行攪拌。

61、本發(fā)明提供了制備式v的化合物的方法,

62、

63、其包括:

64、a)向

65、i)式vi的化合物

66、

67、ii)n-甲基吡咯烷酮、和

68、iii)乙腈的混合物中添加叔丁醇鉀并且

69、在40℃-70℃的溫度進(jìn)行攪拌;以及

70、b)將通過向上述混合物中

71、添加i)式iv的化合物

72、

73、所得的混合物在40℃-70℃的溫度進(jìn)行攪拌。

74、本發(fā)明提供了制備式iv的化合物的方法,

75、

76、其包括:

77、向包含i)通過如上所述的方法制備的式iii的化合物、

78、

79、甲苯、三乙胺和1-甲基咪唑的組合物中添加ii)對(duì)甲苯磺酰氯、甲苯和乙腈的混合物。

80、本發(fā)明提供了制備式ii的化合物的方法,

81、

82、其包括:

83、向包含式i的化合物

84、

85、甲苯、四氫呋喃、和硼氫化鈉的組合物中添加甲醇。

86、本發(fā)明提供了式xi的化合物,其中式xii的化合物的含量為0.10質(zhì)量%或以下。

87、

88、本發(fā)明提供了如上所述的式xi的化合物,其中式xii的化合物的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。

89、本發(fā)明提供了式xi的化合物,其中包含式vi、式ix、式x、式xiii、式xiv和式xv的化合物的總相關(guān)物質(zhì)的含量為1.0質(zhì)量%或以下。

90、

91、本發(fā)明提供了如上所述的式xi的化合物,其中包含式vi、式ix、式x、式xiii、式xiv和式xv的化合物的總相關(guān)物質(zhì)的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。

92、本發(fā)明提供了式xi的化合物,其中式xii的化合物的含量為0.10質(zhì)量%或以下,包含式vi、式ix、式x、式xiii、式xiv和式xv的化合物的總相關(guān)物質(zhì)的含量為1.0質(zhì)量%或以下。

93、

94、本發(fā)明提供了如上所述的式xi的化合物,其中式xii的化合物,以及包含式vi、式ix、式x、式xiii、式xiv和式xv的化合物的總相關(guān)物質(zhì)的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。

95、本發(fā)明提供了式xi的化合物,其中式vi的化合物的含量為0.05質(zhì)量%或以下。

96、

97、本發(fā)明提供了如上所述的式xi的化合物,其中式vi的化合物的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。

98、本發(fā)明提供了式xi的化合物,其中式ix的化合物的含量為0.05質(zhì)量%或以下。

99、

100、本發(fā)明提供了如上所述的式xi的化合物,其中式ix的化合物的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。

101、本發(fā)明提供了式xi的化合物,其中式x的化合物的含量為0.05質(zhì)量%或以下。

102、

103、本發(fā)明提供了如上所述的式xi的化合物,其中式x的化合物的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。

104、本發(fā)明提供了式xi的化合物,其中式xiii的化合物的含量為0.05質(zhì)量%或以下。

105、

106、本發(fā)明提供了如上所述的式xi的化合物,其中式xiii的化合物的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。

107、本發(fā)明提供了式xi的化合物,其中式xiv的化合物的含量為0.05質(zhì)量%或以下。

108、

109、本發(fā)明提供了如上所述的式xi的化合物,其中式xiv的化合物的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。

110、本發(fā)明提供了式xi的化合物,其中式xv的化合物的含量為0.05質(zhì)量%或以下。

111、

112、本發(fā)明提供了如上所述的式xi的化合物,其中式xv的化合物的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。

113、本發(fā)明提供了如上所述的式xi的化合物,其中式xi的化合物的含量為97.0質(zhì)量%或以上。

114、本發(fā)明提供了如上所述的式xi的化合物,其中式xi的化合物的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。

115、本發(fā)明提供了包含式xi的化合物和式xii的化合物的化合物,其中式xi的化合物的含量為97.0質(zhì)量%或以上,并且式xii的化合物的含量為0.10質(zhì)量%或以下。

116、

117、本發(fā)明提供了如上所述的化合物,其中式xi的化合物和式xii的化合物的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。

118、本發(fā)明提供了化合物,其含有式xi的化合物,式xii的化合物以及包含式vi、式ix、式x、式xiii、式xiv和式xv的化合物的總相關(guān)物質(zhì),其中該式xi的化合物的含量為97.0質(zhì)量%或以上,該式xii的化合物的含量為0.10質(zhì)量%或以下,并且該包含式vi、式ix、式x、式xiii、式xiv和式xv的化合物的總相關(guān)物質(zhì)的含量為1.0質(zhì)量%或以下。

119、

120、本發(fā)明提供了如上所述的化合物,其中式xi的化合物,式xii的化合物,以及包含式vi、式ix、式x、式xiii、式xiv和式xv的化合物的總相關(guān)物質(zhì)的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。

121、本發(fā)明提供了包含式xi的化合物和式vi的化合物的化合物,其中式xi的化合物的含量為97.0質(zhì)量%或以上,并且式vi的化合物的含量為0.05質(zhì)量%或以下。

122、

123、本發(fā)明提供了如上所述的化合物,其中式xi的化合物和式vi的化合物的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。

124、本發(fā)明提供了具有包含式xi的化合物和式ix的化合物的式的化合物,其中式xi的化合物的含量為97.0質(zhì)量%或以上,并且式ix的化合物的含量為0.05質(zhì)量%或以下。

125、

126、本發(fā)明提供了如上所述的化合物,其中式xi的化合物和式ix的化合物的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。

127、本發(fā)明提供了包含式xi的化合物和式x的化合物的化合物,其中式xi的化合物的含量為97.0質(zhì)量%或以上,并且式x的化合物的含量為0.05質(zhì)量%或以下。

128、

129、本發(fā)明提供了如上所述的化合物,其中式xi的化合物和式x的化合物的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。

130、本發(fā)明提供了包含式xi的化合物和式xiii的化合物的化合物,其中式xi的化合物的含量為97.0質(zhì)量%或以上,并且式xiii的化合物的含量為0.05質(zhì)量%或以下。

131、

132、本發(fā)明提供了如上所述的化合物,其中式xi的化合物和式xiii的化合物的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。

133、本發(fā)明提供了包含式xi的化合物和式xiv的化合物的化合物,其中式xi的化合物的含量為97.0質(zhì)量%或以上,并且式xiv的化合物的含量為0.05質(zhì)量%或以下。

134、

135、本發(fā)明提供了如上所述的化合物,其中式xi的化合物和式xiv的化合物的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。

136、本發(fā)明提供了包含式xi的化合物和式xv的化合物的化合物,其中式xi的化合物的含量為97.0質(zhì)量%或以上,并且式xv的化合物的含量為0.05質(zhì)量%或以下。

137、

138、本發(fā)明提供了如上所述的化合物,其中式xi的化合物和式xv的化合物的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。

139、本技術(shù)提供下述的項(xiàng):

140、項(xiàng)1.一種制備式iii的化合物的方法,

141、

142、其包括:

143、a)向包含式ii的化合物

144、

145、甲苯和四氫呋喃的混合物中添加格氏試劑;以及

146、b)向包含乙酰氯與乙酸乙酯的混合物中添加上述混合物。項(xiàng)2.如項(xiàng)1所述的方法,其中該格氏試劑為環(huán)己基氯化鎂。項(xiàng)3.一種制備式xi的化合物的方法,

147、

148、其包括:

149、制備如項(xiàng)1所述的式iii的化合物的制造步驟。

150、項(xiàng)4.如項(xiàng)3所述的方法,其包括:

151、將i)式ix的化合物

152、

153、ii)式x的化合物

154、

155、iii)乙酸乙酯、

156、iv)n,n-二異丙基乙胺、以及

157、v)1-丙烷膦酸的混合物在60℃-80℃的溫度進(jìn)行攪拌。

158、項(xiàng)5.一種制備式ix的化合物的方法,

159、

160、其包括:

161、制備如項(xiàng)1所述的式iii的化合物。

162、項(xiàng)6.一種制備式ix的化合物的方法,

163、

164、其包括:

165、使式vii的化合物

166、

167、與氧化劑反應(yīng)。

168、項(xiàng)7.如項(xiàng)6所述的方法,其包括:

169、依序添加次氯酸鈉與亞氯酸鈉作為氧化劑。項(xiàng)8.一種制備式ix的化合物的方法,

170、

171、其包括:

172、a)將式vii的化合物

173、

174、用次氯酸鈉進(jìn)行氧化而制備式viii的醛,

175、

176、以及

177、b)將該醛用亞氯酸鈉進(jìn)行氧化。

178、項(xiàng)9.如項(xiàng)8所述的方法,其中步驟a)中的氧化被有效量的2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(tempo)催化。

179、項(xiàng)10.一種制備式vii的化合物的方法,

180、

181、其包括:

182、制備如項(xiàng)1所述的式iii的化合物的制造步驟,以及

183、向式v的化合物中添加氫氧化鈉水溶液,

184、

185、并將兩者在30℃-50℃的溫度進(jìn)行攪拌。

186、項(xiàng)11.一種制備式v的化合物的方法,

187、

188、其包括:

189、a)向

190、i)式vi的化合物

191、

192、ii)n-甲基吡咯烷酮、和

193、iii)乙腈的混合物中添加叔丁醇鉀并且

194、在40℃-70℃的溫度進(jìn)行攪拌;以及

195、b)將通過向上述混合物中

196、添加i)式iv的化合物

197、

198、所得的混合物在40℃-70℃的溫度進(jìn)行攪拌。

199、項(xiàng)12.一種制備式iv的化合物的方法,

200、

201、其包括:

202、向包含i)通過如項(xiàng)1所述的方法制備的式iii的化合物、

203、

204、甲苯、三乙胺和1-甲基咪唑的組合物中添加ii)對(duì)甲苯磺酰氯、甲苯和乙腈的混合物。

205、項(xiàng)13.一種制備式ii的化合物的方法,

206、

207、其包括:

208、向包含式i的化合物

209、

210、甲苯、四氫呋喃、和硼氫化鈉的組合物中添加甲醇。

211、項(xiàng)14.一種式xi的化合物,其中該式xii的化合物的含量為0.10質(zhì)量%以下,

212、

213、項(xiàng)15.如項(xiàng)14所述的式xi的化合物,其中該式xii的化合物的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。

214、項(xiàng)16.一種式xi的化合物,其中該式xii的化合物的含量為0.10質(zhì)量%以下,并且包含式vi、式ix、式x、式xiii、式xiv和式xv的化合物的總相關(guān)物質(zhì)的含量為1.0質(zhì)量%以下

215、

216、項(xiàng)17.如項(xiàng)16所述的式xi的化合物,其中該式xii的化合物,以及包含式vi、式ix、式x、式xiii、式xiv和式xv的化合物的總相關(guān)物質(zhì)的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。

217、項(xiàng)18.如項(xiàng)14至17中任一項(xiàng)所述的式xi的化合物,其中該式xi的化合物的含量為97.0質(zhì)量%以上。

218、項(xiàng)19.如項(xiàng)18所述的式xi的化合物,其中該式xi的化合物的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。

219、項(xiàng)20.一種化合物,其含有式xi的化合物和式xii的化合物,其中該式xi的化合物的含量為97.0質(zhì)量%以上,并且該式xii的化合物的含量為0.10質(zhì)量%以下

220、

221、項(xiàng)21.如項(xiàng)20所述的化合物,其中該式xi的化合物及該式xii的化合物的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。

222、項(xiàng)22.一種化合物,其含有式xi的化合物,式xii的化合物以及包含式vi、式ix、式x、式xiii、式xiv和式xv的化合物的總相關(guān)物質(zhì),其中該式xi的化合物的含量為97.0質(zhì)量%以上,該式xii的化合物的含量為0.10質(zhì)量%以下,并且該包含式vi、式ix、式x、式xiii、式xiv和式xv的化合物的總相關(guān)物質(zhì)的含量為1.0質(zhì)量%以下,

223、

224、項(xiàng)23.如項(xiàng)22所述的化合物,其中該式xi的化合物,式xii的化合物,以及包含式vi、式ix、式x、式xiii、式xiv和式xv的化合物的總相關(guān)物質(zhì)的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。

225、發(fā)明的有利效果

226、本發(fā)明能夠提供用于制備食欲肽-2受體拮抗劑的合成方法和中間物。進(jìn)而,本發(fā)明可提供包含少量雜質(zhì)的萊博雷生。

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