本技術(shù)屬于醫(yī)藥，具體涉及順式烯酰胺-吡唑類(lèi)衍生物，其具有抗炎、治療肺炎、肺損傷的作用。

背景技術(shù)：

1、肺炎是肺部許多疾病如慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫綜合征伴隨的重要癥狀，主要表現(xiàn)為肺部彌漫性的炎癥聚集，病理表現(xiàn)為肺泡上皮細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，以及彌漫性的肺間質(zhì)水腫、肺泡水腫。導(dǎo)致肺炎的原因主要包括細(xì)菌、病毒、立克次氏體、支原體、真菌等感染。當(dāng)污染物或細(xì)菌等通過(guò)呼吸道進(jìn)入肺部會(huì)沉積在肺泡細(xì)胞中，被巨噬細(xì)胞吞噬并釋放細(xì)胞因子趨化免疫細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞，從而刺激肺上皮細(xì)胞釋放炎癥因子如il-6、tnf-α、il-1β等使炎癥發(fā)生，持續(xù)的炎癥反應(yīng)進(jìn)一步損傷肺細(xì)胞，導(dǎo)致肺功能減退，誘導(dǎo)促炎級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而導(dǎo)致肺損傷。

2、先導(dǎo)化合物n-甲基-n-順-苯乙烯-肉桂酰胺(lansiumamide?b)是從黃皮果核中分離得到的順式烯酰胺化合物，具有治療肥胖，抗糖尿病、抗菌、抗炎等多種藥理活性。但lansiumamide?b結(jié)構(gòu)中烯酰胺的順?lè)礃?gòu)型影響著其生物活性，順式結(jié)構(gòu)的生物活性明顯強(qiáng)于反式結(jié)構(gòu)。吡唑,英文名為pyrazole，是一種含氮芳香化合物，常被用于藥物化學(xué)中作為藥物分子的構(gòu)建塊。吡唑及其衍生物具有抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗炎、抗抑郁等多種藥理活性，因此廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域。例如，吡唑類(lèi)化合物在治療癌癥、心血管疾病、癡呆癥、糖尿病等方面有潛在的應(yīng)用價(jià)值。本技術(shù)旨在將順式烯酰胺結(jié)構(gòu)與藥物化學(xué)中常見(jiàn)的吡唑結(jié)構(gòu)相結(jié)合，開(kāi)發(fā)抗炎、治療肺炎、肺損傷的藥物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供順式烯酰胺-吡唑類(lèi)衍生物及其在制備抗炎藥物中的應(yīng)用。

2、本技術(shù)的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式提供式i的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、前藥、立體異構(gòu)體、多晶型、共晶或氘代物。

3、

4、其中，r1為c6-14芳基、五至十四元雜芳基、c6-10環(huán)烷基、五至十四元雜環(huán)基、c1-c6烷基、c1-c6環(huán)烷基、鹵素、氰基；任選地，所述c6-14芳基、五至十四元雜芳基、c6-10環(huán)烷基、或五至十四元雜環(huán)基被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、鹵代c1-c6烷基、羰基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵代c1-c6烷氧基、羧基、氰基、羥基、羰基、苯基-so2-、硝基、c1-c6烷基氧基羰基的取代基取代；所述五至十四元雜芳基或五至十四元雜環(huán)基包含1-3個(gè)選自n、o和s的雜原子；優(yōu)選地，所述鹵素為f、cl、br或i；

5、r2為h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素、c1-c6鹵代烷基、c1-c6鹵代烷氧基；

6、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式中，當(dāng)酰胺基團(tuán)位于吡唑的5號(hào)位時(shí)，r1位于吡唑的3號(hào)位。

7、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式中，當(dāng)酰胺基團(tuán)位于吡唑的3號(hào)位時(shí)，r1位于吡唑的5號(hào)位。

8、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式中，式i為其中，r1各自獨(dú)立為叔丁基、甲基、苯基，r2為氫、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基。

9、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式中，式i為其中，r1各自獨(dú)立為甲基、叔丁基、苯基，r2為氫、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基。

10、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式中，式i為r1各自獨(dú)立為

11、本技術(shù)的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式提供了化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、前藥、立體異構(gòu)體、多晶型、共晶或氘代物：

12、

13、本技術(shù)的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式提供式i的化合物的制備方法，

14、

15、其中，r1、r2如上文所述；

16、所述制備方法包括：

17、(1)

18、

19、a)向-20℃-40℃下的乙醇鈉溶液中加入式i及式ii化合物，在20℃-50℃下反應(yīng)8-12小時(shí)；

20、b)將步驟a)得到的產(chǎn)物式iii化合物加入0℃下式iv化合物的無(wú)水甲醇溶液中，反應(yīng)升至室溫?cái)嚢?-2小時(shí)，進(jìn)而在60℃-90℃下反應(yīng)2-4小時(shí)；

21、c)將步驟b)得到的產(chǎn)物式v化合物溶于氨甲醇溶液中，在20℃-50℃下反應(yīng)2-8天；

22、d)將步驟c)得到的產(chǎn)物式vi化合物與式vii化合物在40℃-80℃下反應(yīng)0.5-3小時(shí)；

23、e)將步驟d)得到的產(chǎn)物式viii化合物與氫化鈉在-20℃-5℃下攪拌反應(yīng)0.5-1小時(shí)，然后在此溫度下加入碘甲烷，最后升溫至20℃-50℃攪拌反應(yīng)2-6小時(shí)，得到式ix化合物；

24、(2)

25、

26、f)將步驟a)得到的產(chǎn)物式iii化合物加入0℃下式iv化合物的無(wú)水乙醇溶液中，反應(yīng)升至室溫?cái)嚢?-2小時(shí)，進(jìn)而在60℃-90℃下反應(yīng)5-10小時(shí)；

27、g)將步驟f)得到的產(chǎn)物式x化合物溶于氨甲醇溶液中，在20℃-50℃下反應(yīng)3-9天；

28、h)將步驟g)得到的產(chǎn)物式xi化合物與式vii化合物在40℃-80℃下反應(yīng)1-4小時(shí)；

29、i)將步驟h)得到的產(chǎn)物式xii化合物與氫化鈉在-20℃-10℃下攪拌反應(yīng)0.5-1小時(shí)，然后在此溫度下加入碘甲烷，最后升溫至20℃-50℃攪拌反應(yīng)3-7小時(shí)，得到式xiii化合物；

30、(3)

31、

32、j)式iv化合物、式xiv化合物及丙炔酸甲酯在0℃下攪拌5分鐘，之后加入碳酸鉀、溴化鉀及過(guò)氧單磺酸鉀復(fù)鹽(oxone)，反應(yīng)升至20℃-40℃攪拌9-12小時(shí)；

33、k)將步驟j)得到的產(chǎn)物式xv化合物溶于氨甲醇溶液中，在20℃-50℃下反應(yīng)3-10天；

34、l)將步驟k)得到的產(chǎn)物式xvi化合物與式vii化合物在40℃-80℃下反應(yīng)1-4小時(shí)；

35、m)將步驟l)得到的產(chǎn)物式xvii化合物與氫化鈉在-20℃-10℃下攪拌反應(yīng)0.5-1小時(shí)，然后在此溫度下加入碘甲烷，最后升溫至20℃-50℃攪拌反應(yīng)3-7小時(shí)，得到式xviii化合物；

36、其中，r1、r2如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述。

37、本技術(shù)的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式提供了藥物組合物，其包含本技術(shù)的化合物以及藥學(xué)上可接受的輔料或賦形劑。

38、本技術(shù)的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式提供了本技術(shù)的化合物或本技術(shù)的藥物組合物在制備用于預(yù)防和/或治療炎癥性疾病、呼吸道疾病的藥物中的用途。

39、本技術(shù)的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式提供了本技術(shù)的化合物，其用作藥物。

40、本技術(shù)的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式提供了本技術(shù)的藥物組合物，其用作藥物。

41、本技術(shù)的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式提供了本技術(shù)的化合物或組合物，其用于預(yù)防和/或治療炎癥性疾病、呼吸道疾病。

42、本技術(shù)的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式提供了本技術(shù)的化合物或組合物，其用于預(yù)防和/或治療il-1β、il-6、tnf-α介導(dǎo)的疾病。

43、本技術(shù)的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式提供了本技術(shù)的化合物或組合物，其用于抑制il-1β、il-6、tnf-α。

44、本技術(shù)的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式提供了預(yù)防和/或治療炎癥性疾病、呼吸道疾病的方法，該方法包括向有此需要的對(duì)象施用本技術(shù)的化合物或組合物。

45、本技術(shù)的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式提供了預(yù)防和/或治療il-1β、il-6、tnf-α介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括向有此需要的對(duì)象施用本技術(shù)的化合物或組合物。

46、本技術(shù)的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式提供了抑制il-1β、il-6、tnf-α的方法，該方法包括向有此需要的對(duì)象施用本技術(shù)的化合物或組合物。

47、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式中，所述炎癥性疾病為炎癥性肺病。

48、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式中，所述呼吸道疾病為急性肺損傷或肺炎。

49、本技術(shù)的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式提供了本技術(shù)的化合物或本技術(shù)的藥物組合物在制備用于預(yù)防和/或治療il-1β、il-6、tnf-α介導(dǎo)的疾病的藥物或il-1β、il-6、tnf-α抑制劑中的用途。

50、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式中，本技術(shù)的化合物具有抗炎和治療銀屑病的藥物用途。生物學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，本技術(shù)的化合物可以顯著降低炎癥模型的炎癥細(xì)胞的數(shù)量，或者降低細(xì)胞中的il-1β、il-6、tnf-α的水平。

51、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式中，肺損傷模型小鼠實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示本技術(shù)的化合物可以顯著改善小鼠肺泡萎縮、炎癥浸潤(rùn)以及纖維膠原形成的嚴(yán)重程度，表明本技術(shù)的化合物可以減少促炎因子的釋放，減少促炎介質(zhì)的產(chǎn)生，以抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展，還可以保護(hù)小鼠肺部，起到緩解肺損傷作用。

52、以下對(duì)本技術(shù)的技術(shù)方案中使用的術(shù)語(yǔ)進(jìn)行說(shuō)明。如在說(shuō)明書(shū)和所附的權(quán)利要求書(shū)中所使用的，除非有相反的特定說(shuō)明，否則本技術(shù)的術(shù)語(yǔ)具有如下表示的意義：

53、術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。

54、術(shù)語(yǔ)“氨基”指-nh2。

55、術(shù)語(yǔ)“羥基”是指-oh。

56、“烷基”是指1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基，優(yōu)選為1至8個(gè)(例如1、2、3、4、5、6、7、8個(gè))碳原子的烷基，更優(yōu)選為1至6個(gè)碳原子的烷基，進(jìn)一步優(yōu)選為1至4個(gè)碳原子的烷基。非限制性實(shí)施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及其各種支鏈異構(gòu)體；當(dāng)烷基被取代基時(shí)，可以任選進(jìn)一步被1個(gè)或者多個(gè)取代基所取代。

57、“烷氧基”是指烷基中至少1個(gè)碳原子被氧原子取代所形成的基團(tuán)。非限制性實(shí)施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環(huán)丙氧基和環(huán)丁氧基。所述的烷基定義與上文所述的“烷基”定義相同。

58、“芳基”是指是指取代的或未取代的芳香環(huán)，其例如可以是6至8個(gè)碳原子(例如6、7、8個(gè)碳原子)的單環(huán)、6至12個(gè)碳原子(例如6、7、8、9、10、11、12個(gè)碳原子)雙環(huán)或者10至14個(gè)碳原子(例如10、11、12、13、14個(gè)碳原子)三環(huán)體系，其可以是橋環(huán)或者螺環(huán)，非限制性實(shí)施例包括苯基、萘基。所述的芳基可以任選進(jìn)一步被1個(gè)或者多個(gè)取代基所取代。

59、“雜芳基”是指取代的或未取代的芳香環(huán)，其例如可以是5至8元(例如5、6、7、8元)的單環(huán)、5至12元(例如5、6、7、8、9、10、11、12元)雙環(huán)或者10至14元(例如10、11、12、13、14元)三環(huán)體系，且包含1至6個(gè)(例如1、2、3、4、5、6個(gè))選自n、o或s的雜原子，優(yōu)選5至8元雜芳基，雜芳基的環(huán)中選擇性取代的1至4個(gè)(例如1、2、3、4個(gè))n、s可被氧化成各種氧化態(tài)。雜芳基可以連接在雜原子或者碳原子上，雜芳基可以是橋環(huán)或者螺環(huán)，非限制性實(shí)施例包括環(huán)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、哌啶基苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基。雜芳基任選進(jìn)一步被1個(gè)或多個(gè)取代基所取代。

60、“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”是指飽和或不飽和的非芳香性雜環(huán)，其例如可以是5至10元(例如5、6、7、8、9、10元)的單環(huán)、5至12元(例如5、6、7、8、9、10、11、12元)雙環(huán)或者10至14元(例如10、11、12、13、14元)三環(huán)體系，且包含1至4個(gè)(例如1、2、3、4個(gè))選自n、o或s的雜原子，優(yōu)選5至8元雜環(huán)基?！半s環(huán)基”或“雜環(huán)”的環(huán)中選擇性取代的1至4個(gè)(例如1、2、3、4個(gè))n、s可被氧化成各種氧化態(tài)；“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”可以連接在雜原子或者碳原子上；“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”可以為橋環(huán)或者螺環(huán)?！半s環(huán)基”或“雜環(huán)”的非限制性實(shí)施例包括環(huán)氧乙基、環(huán)氧丙基、氮雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、硫雜環(huán)丁基、1,3-二氧戊環(huán)基、1,4-二氧戊環(huán)基、1,3-二氧六環(huán)基、氮雜環(huán)庚基、氧雜環(huán)庚基、硫雜環(huán)庚基、氧氮雜卓基、二氮雜卓基、硫氮雜卓基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、咪唑基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻噁烷基、1,3-二噻烷基、二氫呋喃基、二噻戊環(huán)基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氫呋喃基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、二氧雜環(huán)己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氫噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚基、氮雜雙環(huán)[2.2.2]己基、3h-吲哚基喹嗪基、n-吡啶基尿素、1,1-二氧硫代嗎啉基、氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷基、氮雜二環(huán)[5.2.0]壬烷基、氧雜三環(huán)[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基和氧雜螺[3.3]庚烷基。所述的“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”可以任選進(jìn)一步被1個(gè)或者多個(gè)取代基所取代。

61、“環(huán)烷基”是指飽和的環(huán)烴基，其例如可以為6至10個(gè)碳原子(例如6、7、8、9、10個(gè)碳原子)的單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)，環(huán)碳原子優(yōu)選6至8個(gè)碳原子?！碍h(huán)烷基”非限制性實(shí)施例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。當(dāng)環(huán)烷基被取代時(shí)，可以任選進(jìn)一步被1個(gè)或者多個(gè)取代基所取代。

62、“藥學(xué)上可接受的鹽”或者“其藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物保持游離酸或者游離堿的生物有效性和特性，且所述的游離酸通過(guò)與無(wú)毒的無(wú)機(jī)堿或者有機(jī)堿，所述的游離堿通過(guò)與無(wú)毒的無(wú)機(jī)酸或者有機(jī)酸反應(yīng)獲得的鹽。

63、“藥物組合物”是指一種或多種本發(fā)明所述化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥和其它化學(xué)組分形成的混合物，其中，“其它化學(xué)組分”是指藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑和/或一種或多種其它治療劑。

64、“載體”是指不會(huì)對(duì)生物體產(chǎn)生明顯刺激且不會(huì)消除所給予化合物的生物活性和特性的材料。

65、“賦形劑”是指加入到藥物組合物中以促進(jìn)化合物給藥的惰性物質(zhì)。非限制性實(shí)施例包括碳酸鈣、磷酸鈣、糖、淀粉、纖維素衍生物(包括微晶纖維素)、明膠、植物油、聚乙二醇類(lèi)、稀釋劑、成粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑和崩解劑。

66、“前藥”是指可經(jīng)體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為具有生物活性的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的前藥通過(guò)修飾本發(fā)明化合物中的氨基或者羧基來(lái)制備，該修飾可以通過(guò)常規(guī)的操作或者在體內(nèi)被除去，而得到母體化合物。當(dāng)本發(fā)明的前藥被施予哺乳動(dòng)物個(gè)體時(shí)，前藥被割裂形成游離的氨基或者羧基。

67、“共晶”是指活性藥物成分(api)和共晶形成物(ccf)在氫鍵或其他非共價(jià)鍵的作用下結(jié)合而成的晶體，其中api和ccf的純態(tài)在室溫下均為固體，并且各組分間存在固定的化學(xué)計(jì)量比。共晶是一種多組分晶體，既包含兩種中性固體之間形成的二元共晶，也包含中性固體與鹽或溶劑化物形成的多元共晶。

68、“立體異構(gòu)體”是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產(chǎn)生的異構(gòu)體，包括順?lè)串悩?gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和構(gòu)象異構(gòu)體。

69、“任選”或“任選地”或“選擇性的”或“選擇性地”是指隨后所述的事件或狀況可以但未必發(fā)生，該描述包括其中發(fā)生該事件或狀況的情況及其中未發(fā)生的情況。例如，“任選地被烷基取代的雜環(huán)基”是指該烷基可以但未必存在，該描述包括其中雜環(huán)基被烷基取代的情況，及其中雜環(huán)基未被烷基取代的情況。