本發(fā)明涉及有機合成，特別涉及一種2-(二氟甲氧基)-5-溴吡啶的制備方法。

背景技術(shù)：

1、2-(二氟甲氧基)-5-溴吡啶及其衍生物是一類重要的化工和藥物中間體，作為起始原料被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥化工及材料領(lǐng)域。比如以2-(二氟甲氧基)-5-溴吡啶及其衍生物為原料合成的整合素受體拮抗劑，可用于抑制骨吸收、治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松癥，以及抑制血管再狹窄、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、血管生成、動脈粥樣硬化、炎癥、傷口愈合、病毒性疾病、腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。另外以2-(二氟甲氧基)-5-溴吡啶及其衍生物原料，合成4-(6-取代胺基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、3-氯-2-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧戊環(huán)-2-基)吡啶等，這些化合物在有機合成、醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。鑒于2-(二氟甲氧基)-5-溴吡啶在產(chǎn)業(yè)上的應(yīng)用價值，發(fā)展一種安全高效的2-(二氟甲氧基)-5-溴吡啶的制備方法具有重要意義。

2、根據(jù)文獻organic?letters(2006),8(17),3805-3808報道2-(二氟甲氧基)-5-溴吡啶是以2-羥基-5-溴吡啶、2-氟磺酰基二氟乙酸、硫酸鈉、乙腈為原料合成的，但其中2-氟磺?；宜醿r格貴，導(dǎo)致產(chǎn)品成本高、收率低，限制了產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

3、根據(jù)文獻org.lett.2021,23,16,6494–6498報道，2-(二氟甲氧基)-5-溴吡啶是以2-羥基-5-溴吡啶、碳酸鈉、二氟溴甲基三甲基硅烷、乙腈原料合成的，同樣是二氟溴甲基三甲基硅烷價格貴，且反應(yīng)收率低。

4、基于上述研究現(xiàn)狀，如何提供一種高收率、高純度(二氟甲氧基)-5-溴吡啶，以解決上述收率低、成本高的問題，成為本發(fā)明亟需解決的技術(shù)問題。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為了解決上述問題，本發(fā)明提供一種2-(二氟甲氧基)-5-溴吡啶的制備方法，有效解決了現(xiàn)有制備工藝收率低、成本高的問題，且制備所得2-(二氟甲氧基)-5-溴吡啶具有較高的純度和得率。

2、本發(fā)明的技術(shù)方案為：

3、一種2-(二氟甲氧基)-5-溴吡啶的制備方法，包括以下步驟：

4、(1)將2-羥基-5-溴吡啶溶解到溶劑中，攪拌中加入二氟氯乙酸鈉和堿，然后升溫繼續(xù)反應(yīng)，得到反應(yīng)物；反應(yīng)式如下：

5、

6、(2)對反應(yīng)物進行萃取、濃縮，柱層析得到2-(二氟甲氧基)-5-溴吡啶和5-溴-1-(二氟甲基)吡啶-2(1h)-酮。

7、其中，步驟(1)中，所述堿為碳酸鈉、叔丁醇鉀、碳酸鉀的中的一種或多種。

8、其中，步驟(1)中，所述2-羥基-5-溴吡啶、堿、二氟氯乙酸鈉的摩爾比為1:(1-3):(2-4)，優(yōu)選地，所述2-羥基-5-溴吡啶、碳酸鈉、二氟氯乙酸鈉的摩爾量之比為1:(1.5-3):(2.5-4)。

9、其中，步驟(1)中，所述溶劑為dmf或乙腈。

10、其中，步驟(1)中，所述2-羥基-5-溴吡啶與溶劑的質(zhì)量體積比為1:(5-20)g/ml。

11、其中，攪拌溫度為20-30℃，升溫反應(yīng)溫度為60-90℃，時間為24-36h。優(yōu)選地，2-羥基-5-溴吡啶溶解到溶劑中和加入二氟氯乙酸鈉和堿的攪拌溫度為25℃,升溫反應(yīng)溫度為80℃，時間為24h。

12、其中，步驟(2)中，所述萃取采用的萃取劑為乙酸乙酯。

13、其中，所述濃縮為減壓濃縮，壓力值-0.09mpa。

14、其中，所述柱層析的條件為：用純pe溶劑洗脫，有機溶劑濃縮即為2-(二氟甲氧基)-5-溴吡啶；再用pe/ea＝5/1的比例溶劑洗脫，有機溶劑濃縮即為5-溴-1-(二氟甲基)吡啶-2(1h)-酮。

15、本發(fā)明提供的技術(shù)方案與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下有益效果：

16、本發(fā)明以2-羥基-5-溴吡啶為起始原料，使用二氟氯乙酸鈉配合無機堿，采用一鍋法在高溫下進行二氟甲基化反應(yīng)，后經(jīng)過柱層析純化，從而有效制備得到2-(二氟甲氧基)-5-溴吡啶。該制備過程不僅操作簡單、原料價廉易得、成本低、而且收率高，通過簡單的制備和純化步驟，即能夠得到高純度、高得率的2-(二氟甲氧基)-5-溴吡啶，也能夠得到少量高純度的5-溴-1-(二氟甲基)吡啶-2(1h)-酮。有效解決了目前2-(二氟甲氧基)-5-溴吡啶的制備方法中，使用2-氟磺酰基二氟乙酸或者二氟溴甲基三甲基硅烷導(dǎo)致成本高或者其他堿與溶劑的配合所帶來的收率低的問題。

技術(shù)特征：

1.一種2-(二氟甲氧基)-5-溴吡啶的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(二氟甲氧基)-5-溴吡啶的制備方法，其特征在于：步驟(1)中，所述堿為碳酸鈉、叔丁醇鉀、碳酸鉀的中的一種或多種。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(二氟甲氧基)-5-溴吡啶的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述2-羥基-5-溴吡啶、堿、二氟氯乙酸鈉的摩爾比為1:(1-3):(2-4)。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(二氟甲氧基)-5-溴吡啶的制備方法，其特征在于：步驟(1)中，所述溶劑為dmf或乙腈。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(二氟甲氧基)-5-溴吡啶的制備方法，其特征在于：步驟(1)中，所述2-羥基-5-溴吡啶與溶劑的質(zhì)量體積比為1:(5-20)g/ml。

6.根據(jù)權(quán)利要求1-6任意一項所述的2-(二氟甲氧基)-5-溴吡啶的制備方法，其特征在于：攪拌溫度為20-30℃，升溫反應(yīng)溫度為60-90℃，時間為24-36h。

7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任意一項所述的2-(二氟甲氧基)-5-溴吡啶的制備方法，其特征在于：步驟(2)中，所述萃取采用的萃取劑為乙酸乙酯。

8.根據(jù)權(quán)利要求1-6任意一項所述的2-(二氟甲氧基)-5-溴吡啶的制備方法，其特征在于：所述濃縮為減壓濃縮，壓力值-0.09mpa。

9.根據(jù)權(quán)利要求1-6任意一項所述的2-(二氟甲氧基)-5-溴吡啶的制備方法，其特征在于，所述柱層析的條件為：用純pe溶劑洗脫，有機溶劑濃縮即為2-(二氟甲氧基)-5-溴吡啶；再用pe/ea＝5/1的比例溶劑洗脫，有機溶劑濃縮即為5-溴-1-(二氟甲基)吡啶-2(1h)-酮。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開一種2?(二氟甲氧基)?5?溴吡啶的制備方法，屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域，包括以下步驟：將2?羥基?5?溴吡啶溶解到溶劑中，攪拌中加入二氟氯乙酸鈉和堿，然后升溫繼續(xù)反應(yīng)，得到反應(yīng)物；對反應(yīng)物進行萃取、濃縮，柱層析得到2?(二氟甲氧基)?5?溴吡啶和5?溴?1?(二氟甲基)吡啶?2(1H)?酮。本發(fā)明制備過程不僅操作簡單、原料價廉易得、成本低、而且收率高，通過簡單的制備和純化步驟，即能夠得到高純度、高得率的2?(二氟甲氧基)?5?溴吡啶，也能夠得到少量高純度的5?溴?1?(二氟甲基)吡啶?2(1H)?酮。有效解決了現(xiàn)有制備方法中成本高、或者其他堿與溶劑的配合所帶來的收率低的問題。

技術(shù)研發(fā)人員：盧宏濤,李敬亞,郎豐睿,李利利,黃姍
受保護的技術(shù)使用者：浙江藥領(lǐng)醫(yī)藥科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6