本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工中間體合成，特別涉及(1s)-1-(羥甲基)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-羧酸叔丁酯的制備方法。

背景技術(shù)：

1、(1s)-1-(羥甲基)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-羧酸叔丁酯及相關(guān)的衍生物在藥物化學(xué)及有機合成中具有廣泛應(yīng)用是一類重要的化工和藥物中間體。比如以2-氧雜-5-氮雜類化合物及其衍生物為原料合成蛋白質(zhì)激酶類包括jak激酶類的抑制劑，用于抑制歐若拉激酶，激酶抑制劑能夠用于治療與激酶有關(guān)的疾病比如免疫學(xué)疾病和炎性疾病包括器官移植；過增殖疾病包括癌癥和骨髓增殖性疾病、病毒病、代謝病和血管病。因此，一種路線簡單、操作方便、高收率、高純度(1s)-1-(羥甲基)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-羧酸叔丁酯的制備方法具有重要意義。

2、根據(jù)文獻cn?105503891?a7報道，以l-羥基脯氨酸為原料，經(jīng)過上boc，氧化，還原，合環(huán)，還原得到5-叔丁氧羰基-2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-1-羧酸，但是路線繁雜且收率低。

3、根據(jù)文獻cn?104211692?a和文獻cn?104583216?a報道，以l-羥基脯氨酸為原料，經(jīng)過酯化，上boc或者cbz，叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯保護羥基，還原，tsc?l保護羥基，關(guān)環(huán)得到2-氧雜-5-氮雜化合物，但是路線繁雜且收率低，限制了產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

4、基于上述研究現(xiàn)狀，如何提供一種高收率、高純度的(1s)-1-(羥甲基)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-羧酸叔丁酯，以解決上述收率低、路線繁雜的問題，成為本發(fā)明亟需解決的技術(shù)問題。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種(1s)-1-(羥甲基)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-羧酸叔丁酯的制備方法，主要解決目前沒有適合工業(yè)化合成方法的技術(shù)問題，并且收率高、路線短、便于工業(yè)化放大生產(chǎn)的優(yōu)點。

2、本發(fā)明提供一種(1s)-1-(羥甲基)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-羧酸叔丁酯的制備方法，采用的技術(shù)方案如下：

3、一種(1s)-1-(羥甲基)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-羧酸叔丁酯的制備方法，反應(yīng)式如下所示：

4、

5、包括以下步驟：

6、1)將三苯甲基溴化磷溶解到thf中，在0℃條件下緩慢加入叔丁醇鉀，加完后升至25℃攪拌1h，然后再次降溫，在0℃條件下滴加溶于thf的的式(i)所示化合物，滴加完后緩慢升至室溫攪拌3h；lc檢測反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束后，用飽和nh4cl溶液淬滅反應(yīng)，ea萃取，無水硫酸鈉干燥，旋干，柱層析，得到式(ii)所示化合物；其中，柱層析選擇用100-200目的硅膠填充色譜柱，干法上樣，使用pe/ea：3/1的混合溶劑沖洗硅膠柱，溶劑濃縮可得到式(ii)所示化合物；

7、2)將式(ii)所示化合物溶解到etoh和thf的混合溶液中，然后降溫至0℃，再緩慢依次加入nabh4，控制反應(yīng)體系溫度0-5℃攪拌0.5h，然后升至室溫攪拌3個小時；tlc檢測反應(yīng)完全，用稀鹽酸淬滅反應(yīng)，ea萃取，無水硫酸鈉干燥，旋干，柱層析，得到式(iii)所示化合物；其中，柱層析選擇用100-200目的硅膠填充色譜柱，干法上樣，使用pe/ea：5/1的混合溶劑沖洗硅膠柱，溶劑濃縮可得到式(iii)所示化合物；

8、3)將式(iii)所示化合物溶解到dmf中，再分批加入堿，然后體系溫度降低至0℃，分批加入固體碘，加完后緩慢升至室溫攪拌12h；tlc檢測反應(yīng)完全后，用亞硫酸氫鈉溶液淬滅，ea萃取，無水硫酸鈉干燥，旋干，柱層析，得到式(iv)所示化合物；其中，柱層析選擇用100-200目的硅膠填充色譜柱，干法上樣，使用pe/ea：2/1的混合溶劑沖洗硅膠柱，溶劑濃縮可得到式(iv)所示化合物；

9、4)將式(iv)所示化合物溶解到thf中，再依次加入式(v)所示化合物和18-冠醚-6；升溫至90℃攪拌2h；tlc檢測反應(yīng)完全后，降溫至室溫，ea萃取，無水硫酸鈉干燥，旋干，柱層析，得到式(vi)所示化合物；其中，柱層析選擇用100-200目的硅膠填充色譜柱，干法上樣，使用pe/ea：10/1的混合溶劑沖洗硅膠柱，溶劑濃縮可得到式(vi)所示化合物；

10、5)將式(vi)所示化合物溶解到甲醇中，再緩慢加入堿，室溫攪拌3個小時；tlc檢測，tlc檢測反應(yīng)完全后，ea萃取，無水硫酸鈉干燥，旋干，柱層析，得到式(vii)所示化合物。其中，柱層析選擇用100-200目的硅膠填充色譜柱，干法上樣，使用pe/ea：3/1的混合溶劑沖洗硅膠柱，溶劑濃縮可得到式(vii)所示化合物。

11、其中，在步驟1)中，所述三苯甲基溴化磷與式(i)所示化合物的摩爾比為(1.1-1.5)：1；所述叔丁醇鉀與式(i)所示化合物的摩爾比為(1.1-1.5)：1。

12、其中，在步驟2)中，所述混合液中etoh和thf的體積比為(1-10)：1；所述nabh4與式(ii)所示化合物的摩爾比為(1.5-3)：1。

13、其中，在步驟3)中，所述碘與式(iii)所示化合物的摩爾比為(1.5-3)：1；所述堿為碳酸鈉或碳酸鉀，堿添加量與式(iii)所示化合物的摩爾比為(2-3)：1。

14、其中，在步驟4)中，所述式(v)所示化合物與式(iv)所示化合物的摩爾比為(1.2-2)：1；所述18-冠醚-6與式(iv)所示化合物的摩爾比為(0.01-0.05)：1。

15、其中，在步驟5)中，所述堿為氫氧化鈉或碳酸鈉的一種，堿的添加量與式(iii)所示化合物的摩爾比為(1.5-3)：1。

16、其中，制備式(v)所示化合物反式如下所示：

17、

18、式(v)所示化合物的包括以下步驟：將式(viii)所示化合物溶解到乙醇中，降溫度至0℃，緩慢加入固體叔丁醇鉀，攪拌3h；tlc檢測反應(yīng)完全后，反應(yīng)液過濾，固體用乙醇和甲叔醚洗滌，烘干得到式(v)所示化合物。

19、其中，所述叔丁醇鉀與式(iii)所示化合物的摩爾比為(1.1-1.5)：1。

20、本發(fā)明提供一種1-(羥甲基)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-羧酸叔丁酯的制備方法，與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下有益技術(shù)效果：

21、1.本發(fā)明式(i)所示化合物在堿的作用下發(fā)生witting反應(yīng)，得到式(ii)所示化合物；式(ii)所示化合物經(jīng)酯基還原，得到式(iii)所示化合物；式(iii)所示化合物環(huán)合碘代，得到式(iv)所示化合物；式(iv)所示化合物與自制的式(v)所示化合物的對硝基苯甲酸鉀鹽反應(yīng)，得到式(vi)所示化合物；式(vi)所示化合物水解得到式(vii)所示化合物。其中，式(v)所示化合物由(viii)所示化合物與叔丁醇鉀中和得到。

22、2.本發(fā)明采用式(i)所示化合物和式(viii)所示化合物和其他試劑作為原料，價廉易得，生成成本低。

23、3.本發(fā)明合成路線短，操作簡單可靠，收率高，便于放大生產(chǎn)。