本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥，具體涉及一種用于治療的磺酰胺類化合物及其對映體以及制備方法和用途。

背景技術(shù)：

1、托拉塞米化學(xué)名為l-[4-(3-甲基苯基)氨基吡啶-3-基]磺酰-3-異丙基脲，是新一代高效髓袢利尿劑。在心血管科主要應(yīng)用于充血性心力衰竭、高血壓等疾病的治療。在臨床上，托拉塞米適應(yīng)證廣，利尿作用迅速、強(qiáng)大且持久，不良反應(yīng)發(fā)生率低，是如今臨床上常用的高效利尿劑，可以抑制鈉和氯的重吸收，有利尿、利鈉等作用。

2、目前托拉塞米上市劑型有注射劑、片劑、膠囊劑。由于托拉塞米在水中幾乎不溶，在注射劑的制備過程中，需加入大量助溶劑，這對患者用藥安全性帶來極大的隱患。

3、在中國專利cn110606860a公開了一種吡啶磺酰胺磷酸酯類化合物、其制備方法及其用途，其方法是利用托拉塞米體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物進(jìn)行磷酸酯化，以達(dá)到提高水溶性的目的，其體內(nèi)作用效果基本與托拉塞米一致。

4、經(jīng)檢索發(fā)現(xiàn)，托拉塞米在體內(nèi)的半衰期約為4小時，在體內(nèi)作用時間較短，且水溶性較差等缺點，我公司通過對該類藥物不斷的研究，結(jié)果驚奇的發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物具有作用效果更長，藥效更優(yōu)等特點，且在抗腦水腫和利尿作用優(yōu)于托拉塞米是一種更優(yōu)的利尿劑和抗腦水腫新藥。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種磺酰胺類化合物或其藥用鹽以及可藥用的立體異構(gòu)體，其結(jié)構(gòu)如式ⅰ所示：

2、ⅰ

3、其中x為甲基、f、cl、br、三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基；r1為環(huán)丙基或；r2為氫、。

4、當(dāng)r2為時，r為氫或金屬元素，金屬元素包括堿金屬或堿土金屬；當(dāng)y、z均不存在時，o直接與p相連；當(dāng)y為o時，z為ch2；當(dāng)r為氫時，其可以與有機(jī)堿或堿性氨基酸成鹽；有機(jī)堿的包括三甲胺、葡甲胺或二異丙基乙基胺，堿性氨基酸包括賴氨酸或精氨酸。

5、本發(fā)明的目的還在于提供一種磺酰胺類化合物或其藥用鹽以及可藥用的立體異構(gòu)體。

6、優(yōu)選的，所述磺酰胺類化合物或其藥用鹽以及可藥用的立體異構(gòu)體選自如下化合物：

7、

8、

9、

10、

11、

12、

13、

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15、

16、

17、

18、

19、

20、

21、

22、

23、

24、

25、

26、

27、對照化合物

28、

29、

30、

31、本發(fā)明的第二方面在于提供一種磺酰胺類化合物或其藥用鹽以及可藥用的立體異構(gòu)體的制備方法，包括以下步驟：

32、m1化合物制備：4-氯吡啶-3-磺酰胺、2-氟-4-氨基苯酚、三乙胺、正丁醇加入三口瓶中，升溫回流反應(yīng)，反應(yīng)20h，減壓蒸除溶劑，殘余物中加入二氯甲烷萃取，過濾，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得m1。

33、

34、m2化合物制備：同m1化合物制備方法，將2-氟-4-氨基苯酚變更為3-氟-5-氨基苯酚。

35、

36、m3化合物制備：同m1化合物制備方法，將2-氟-4-氨基苯酚變更為2-氨基-4-氟苯酚。

37、

38、m4化合物制備：同m1化合物制備方法，將2-氟-4-氨基苯酚變更為2-氯-4-氨基苯酚。

39、

40、m5化合物制備：同m1化合物制備方法，將2-氟-4-氨基苯酚變更為2-氨基-4-氯苯酚。

41、

42、m6化合物制備：同m1化合物制備方法，將2-氟-4-氨基苯酚變更為3-氟-4-氨基苯酚。

43、

44、m7化合物制備：同m1化合物制備方法，將2-氟-4-氨基苯酚變更為3-氨基-4-氟苯酚。

45、

46、m8化合物制備：同m1化合物制備方法，將2-氟-4-氨基苯酚變更為3-氯-4-氨基苯酚。

47、

48、m9化合物制備：同m1化合物制備方法，將2-氟-4-氨基苯酚變更為2-氨基-4-溴苯酚。

49、

50、m10化合物制備：同m1化合物制備方法，將2-氟-4-氨基苯酚變更為3-三氟甲基-4-氨基苯酚。

51、

52、m11化合物制備：同m1化合物制備方法，將2-氟-4-氨基苯酚變更為3-二氟甲基-4-氨基苯酚。

53、

54、m12化合物制備：同m1化合物制備方法，將2-氟-4-氨基苯酚變更為3-氟甲基-4-氨基苯酚。

55、

56、m13化合物制備：同m1化合物制備方法，將2-氟-4-氨基苯酚變更為2-三氟甲基-4-氨基苯酚。

57、

58、m14化合物制備：同m1化合物制備方法，將2-氟-4-氨基苯酚變更為2-二氟甲基-4-氨基苯酚。

59、

60、m15化合物制備：同m1化合物制備方法，將2-氟-4-氨基苯酚變更為2-氟甲基-4-氨基苯酚。

61、

62、m16化合物制備：同m1化合物制備方法，將2-氟-4-氨基苯酚變更為2-甲基-4-氨基苯酚

63、

64、m17化合物制備：同m1化合物制備方法，將2-氟-4-氨基苯酚變更為3-甲基-4-氨基苯酚

65、

66、m18化合物制備：同m1化合物制備方法，將2-氟-4-氨基苯酚變更為3-溴-4-氨基苯酚

67、

68、本發(fā)明化合物制備

69、分別將m1、m2、m4、m8、m10、m11、m12、m13、m14、m15、m16、m17、m18中間體與環(huán)丙氨基甲酸甲酯或1-環(huán)丙基異丙氨基甲酸甲酯或r-1-環(huán)丙基異丙氨基甲酸甲酯或s-1-環(huán)丙基異丙氨基甲酸甲酯、碳酸鉀、乙二醇二乙醚、吡啶加入三口瓶中，回流反應(yīng)。反應(yīng)完成后，冷卻至室溫，過濾，將濾餅溶解在水中，醋酸調(diào)節(jié)ph，有固體析出，過濾，得化合物109～化合物139。

70、對應(yīng)的化合物109～化合物139再與三氯氧磷反應(yīng)，制得對應(yīng)的磷酸酯化合物，其對應(yīng)的磷酸酯化合物再與氫氧化鈉或精氨酸或葡甲胺或膽堿成鹽，制得對應(yīng)的化合物1～化合物66。

71、將化合物109～化合物139再與氯溴甲烷經(jīng)氯甲基化、磷酸酯化、成鹽制得化合物67～化合物108。

72、本發(fā)明的第三方面在于提供一種藥物組合物，其包括治療量的磺酰胺類化合物或其藥用鹽或可藥用的立體異構(gòu)體以及其他藥學(xué)上可接受的輔料。

73、所述載體是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的載體，如：稀釋劑、賦形劑、粘合劑、填充劑、崩裂劑、香味劑和甜味劑。

74、本發(fā)明的組合物的各種劑型可以采用醫(yī)學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的方法進(jìn)行制備，其中活性成分的含量為0.10%～99.5%（重量比）。

75、本發(fā)明的施用量可根據(jù)用藥途徑、患者的年齡、體重、所治療的疾病的類型和嚴(yán)重程度等進(jìn)行變化，其日劑量為0.001～30mg/kg體重（口服）或0.005～40mg/kg體重（注射）。

76、本發(fā)明的第四方面提供磺酰胺類化合物或其藥用鹽以及可藥用的立體異構(gòu)體在制備利尿劑藥物中的用途。

77、本發(fā)明的有益效果在于提供的磺酰胺類化合物或其藥用鹽以及可藥用的立體異構(gòu)體具有穩(wěn)定性高、作用時間更長，更優(yōu)的藥效等特點，是一種新型的利尿劑。