本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工領(lǐng)域，涉及一種沙庫巴曲中間體的制備方法。

背景技術(shù)：

1、沙庫巴曲纈沙坦鈉是由諾華研發(fā)的一種雙效血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，于2015年7月獲fda批準(zhǔn)，用于射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭(nyha?ⅱ-ⅳ級，lvef≤40％)成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)。另外，沙庫巴曲纈沙坦鈉片可代替血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(acei)或血管緊張素ⅱ受體拮抗劑(arb)，與其他心力衰竭治療藥物合用，具有巨大的市場前景。沙庫巴曲纈沙坦鈉是沙庫巴曲鈉與纈沙坦鈉的共晶產(chǎn)物，為半五水合物，結(jié)構(gòu)式如下：

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3、其中，沙庫巴曲鈉為沙庫巴曲的羧酸鈉鹽，含有兩個(gè)手性中心分別位于2號和4號位碳上，合成上具有一定難度，如何構(gòu)建兩個(gè)手性中心是合成沙庫巴曲的關(guān)鍵。已報(bào)道引入沙庫巴曲手性中心的方法主要有以下幾種：

4、專利wo2014/032627，wo2008031567b1報(bào)道了以4-溴聯(lián)苯，s-環(huán)氧氯丙烷為原料，經(jīng)過grignard反應(yīng)，mitsunobu反應(yīng)，水解反應(yīng)等多個(gè)反應(yīng)合成沙庫巴曲，其中4號位手性中心以s-環(huán)氧氯丙烷引入，2號位手性中心由釕催化劑和手性配體存在下的不對稱氫化產(chǎn)生，反應(yīng)路線如下：

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6、這是目前主要的合成路線，但是合成步驟冗長、總成本偏高是其主要的弊端；此外多步驟的合成必然會產(chǎn)生大量的危廢，給環(huán)保帶來較大的壓力；另一方面，不對稱氫化會使用到昂貴的貴金屬催化劑及手性配體，且需要高壓氫化設(shè)備，不對稱氫化完成后催化劑和配體都無法回收套用，造成浪費(fèi)。

7、江蘇海洋大學(xué)公開專利cn118516422a中報(bào)道了一種酶催化不對稱還原烯烴的方法，采用烯醇還原酶、nadp輔酶、葡萄糖和葡萄糖脫氫酶構(gòu)建2號位手性中心，其過程如下：

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9、類似的，專利us2018/362439也公開了以ω轉(zhuǎn)氨酶催化羰基還原為手性胺，構(gòu)建4號位手性中心的方法。

10、酶催化之前的步驟同樣存在路線較長的問題。酶催化法雖然轉(zhuǎn)化率可達(dá)90％，手性(ee)值可達(dá)99.5％，催化效率比較高，但是酶的構(gòu)建及提取方法比較復(fù)雜，不利于運(yùn)用于大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)。此外酶法反應(yīng)濃度較稀，必然會產(chǎn)生大量的活性廢水，給廢水處理帶來很大的壓力。

11、專利wo2008083967a2報(bào)道了以l-焦谷氨酸為原料，經(jīng)過羧基活化，4-溴聯(lián)苯取代，羰基氫化還原等多步反應(yīng)合成沙庫巴曲。其中4號位手性中心以l-焦谷氨酸引入，2號位手性中心由甲基化產(chǎn)生，甲基化反應(yīng)具有一定的選擇性，產(chǎn)物以目標(biāo)構(gòu)型trans為主，當(dāng)保護(hù)基r1為新戊?；?，且使用khmds作堿時(shí)，trans與cis的比例可高達(dá)92：8，反應(yīng)路線如下：

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13、cn109456212a則公開了以有機(jī)金屬堿處理，化合物c-1異構(gòu)化提升trans比例的方法，異構(gòu)化的反應(yīng)式如下所示：

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15、該方法先構(gòu)建五元環(huán)內(nèi)酰胺(b-4)，再選擇性甲基化或先甲基化再異構(gòu)化為熱力學(xué)穩(wěn)定的trans構(gòu)型，得到目標(biāo)構(gòu)型為主的產(chǎn)物，雖然構(gòu)建手性中心的方法比較巧妙，無需貴金屬催化氫化或酶催化反應(yīng)。但其前端合成五元環(huán)內(nèi)酰胺的步驟長，使用到苛刻的反應(yīng)條件，同樣用到貴金屬催化劑，限制了該方法的商業(yè)化運(yùn)用。

16、因此，相較于不對稱氫化和酶催化法，五元環(huán)內(nèi)酰胺差向異構(gòu)化的方法條件溫和，所用物料常規(guī)易得，廢棄物少，更符合工業(yè)化生產(chǎn)的需求，如何高效合成五元環(huán)內(nèi)酰胺是該方法的關(guān)鍵。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種高效合成沙庫巴曲中間體(d)的方法，具體反應(yīng)路線如下：

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3、該方法包括如下步驟：

4、第一步以化合物sm1為起始原料，在堿性條件下與2-氰基丙酸乙酯縮合、脫羧得到化合物d-1；

5、第一步縮合、脫羧反應(yīng)使用的溶劑1為異丙醇，叔丁醇或者乙醇，優(yōu)選叔丁醇；使用的堿為叔丁醇鉀，叔丁醇鋰或鈉氫，優(yōu)選叔丁醇鉀。

6、第二步以化合物d-1與丁二酰亞胺經(jīng)mitsunobu反應(yīng)和鹽酸水解一鍋法制備得到化合物d-3；

7、第二步mitsunobu反應(yīng)使用的溶劑2為四氫呋喃或二氯甲烷，優(yōu)選二氯甲烷；

8、第二步mitsunobu反應(yīng)使用的偶氮試劑為偶氮二羧酸二異丙酯(diad)或偶氮二羧酸二乙酯(dead)；

9、第二步mitsunobu反應(yīng)中間體不經(jīng)分離，直接以濃鹽酸水解。

10、第三步以化合物d-3經(jīng)酯化、合環(huán)反應(yīng)制備得到化合物d；

11、第三步酯化反應(yīng)采用乙醇做溶劑，硫酸催化；酯化后反應(yīng)液直接以氫氧化鈉水溶液堿化關(guān)環(huán)。

12、本發(fā)明提供了一種高效合成沙庫巴曲中間體(d)的方法，相較于已有路線更短、未使用昂貴的手性輔基、貴金屬催化劑及配體，反應(yīng)條件溫和，經(jīng)濟(jì)性更高，更具有市場競爭優(yōu)勢。

1.一種沙庫巴曲中間體(d)的合成方法，反應(yīng)式如下：

2.如權(quán)利要求1所述的方法，縮合、脫羧反應(yīng)使用的溶劑1為異丙醇，叔丁醇或者乙醇，優(yōu)選叔丁醇；使用的堿為叔丁醇鉀，叔丁醇鋰或鈉氫，優(yōu)選叔丁醇鉀。

3.如權(quán)利要求1所述的方法，mitsunobu反應(yīng)使用的溶劑2為四氫呋喃或二氯甲烷，優(yōu)選二氯甲烷；使用的偶氮試劑為偶氮二羧酸二異丙酯(diad)或偶氮二羧酸二乙酯(dead)。

4.如權(quán)利要求1所述的方法，mitsunobu反應(yīng)中間體不經(jīng)分離，直接以濃鹽酸水解為化合物d-3。

5.如權(quán)利要求1所述的方法，酯化反應(yīng)采用乙醇做溶劑，硫酸催化；酯化后反應(yīng)液直接以氫氧化鈉水溶液堿化關(guān)環(huán)。

6.如權(quán)利要求1所述的方法，所得化合物d的羰基鄰位的手性中心為r構(gòu)型與s構(gòu)型約為1：1的混合物。